曲美他嗪對(duì)老年糖尿病合并高血壓血漿骨膜蛋白、血清孤獨(dú)G蛋白耦聯(lián)受體配體及內(nèi)皮功能的影響

陳慶昭 林圣納 黎艷珊 鄧新霞 廖衛(wèi)峰

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬佛山禪城中心醫(yī)院，廣東 佛山 528000)

糖尿病是胰島素抵抗和胰島素分泌不足引發(fā)的慢性代謝性疾病，發(fā)病率呈逐年上升，以2 型糖尿病常見，多發(fā)于老年人，常規(guī)治療效果欠佳，常見并發(fā)癥為高血壓，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量〔1〕。研究發(fā)現(xiàn)血糖過高可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張功能減弱，糖尿病和高血壓都是代謝綜合征，血管內(nèi)皮舒張功能障礙為其主要危險(xiǎn)因素〔2，3〕。骨膜蛋白(periostin)可促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)展和細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管新生生成，為糖尿病和高血壓的危險(xiǎn)因子〔4，5〕。血清孤獨(dú)G蛋白耦聯(lián)受體配體(apelin)具有較強(qiáng)的生物活性，具有調(diào)控細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激等作用，為血管緊張素內(nèi)源性配體受體蛋白，參與心血管病理生理過程〔6，7〕。曲美他嗪可維持缺血心肌細(xì)胞正常的能量代謝，促進(jìn)心肌功能恢復(fù)，優(yōu)化心肌能量代謝，對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭、高脂血癥等多種老年疾病具有良好的臨床療效〔8〕。本研究旨在探討曲美他嗪對(duì)老年糖尿病合并高血壓血漿periostin、apelin及內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取廣東醫(yī)科大學(xué)附屬佛山禪城中心醫(yī)院2018年4月至2019年6月90例糖尿病合并高血壓患者為對(duì)象，并隨機(jī)分為對(duì)照組(45例)和觀察組(45例)。對(duì)照組男21例，女24例，年齡62～75〔平均(68.24±5.17)〕歲，糖尿病病程4～11〔平均(6.14±2.07)〕年，高血壓病程2～7〔平均(4.12±1.56)〕年；觀察組男23例，女22例，年齡63～77〔平均(69.01±6.23)〕歲，糖尿病病程4～12〔平均(6.34±2.35)〕年，高血壓病程3～8〔平均(4.36±1.89)〕年，兩組一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考國家基層糖尿病防治管理指南的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔9〕，空腹血糖(FBG)≥7.1 mmol/L、餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L；明顯糖尿病多飲、多食、尿量多、體重?zé)o原因減輕等癥狀；口服75 g脫水葡萄糖水溶液2 h后靜脈血漿血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.2高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2019年中國老年高血壓管理指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕，既往有高血壓史，收縮壓(SBP)≥140 mmHg，舒張壓(DBP)≥90 mmHg，正在服用降壓藥物。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 符合糖尿病和高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>60歲；依從性好，按時(shí)服藥；患者及其家屬自愿參與本研究。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) 1型糖尿病患者；有糖尿病酮癥酸中毒現(xiàn)象患者；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟疾病、肝腎衰竭患者；繼發(fā)性高血壓患者；其他疾病所致高血糖患者；精神疾病及藥物過敏患者；近期服用過激素、抗血小板等藥物患者；合并心腦血管疾病和內(nèi)分泌疾病患者。

1.5治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療，降糖治療以磺脲類、雙胍類為主，必要時(shí)給予胰島素治療；降壓治療以鈣離子通道阻滯劑、β受體阻滯劑為主或藥物組合使用。觀察組進(jìn)行上述治療的同時(shí)，給予曲美他嗪片(規(guī)格：20 mg/片，北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司，號(hào)國藥準(zhǔn)字H20065167)口服治療，3次/d，1片/次，療程8 w。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1臨床療效 顯效為患者癥狀消失或明顯緩解，血糖達(dá)標(biāo)FBG<6.70 mmol/L，2 hPG<7.30 mmol/L，血壓基本正常或下降>20 mmHg；有效為患者血糖基本穩(wěn)定，F(xiàn)BG<8.70 mmol/L，2 hPG<11.10 mmol/L，SBP>140 mmHg且<159 mmHg，DBP>90 mmHg且<105 mmHg；無效為患者癥狀無緩解甚至加重，血糖和血壓不降低〔11〕。臨床總有效率%=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6.2血壓檢測(cè) 采用全自動(dòng)血壓檢測(cè)儀檢測(cè)患者SBP和DBP，連續(xù)測(cè)量3次，每次間隔2 min，取平均值。

1.6.3血糖檢測(cè) 分別于治療前和治療后4 w和8 w空腹取肘靜脈血2 ml，離心，取血清，采用靜脈血漿葡萄糖氧化酶學(xué)法檢測(cè)FBG、2 hPG，采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.6.4血脂檢測(cè) 分別于治療前和治療后4 w和8 w空腹取肘靜脈血2 ml，離心，取血清，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.6.5血漿periostin和apelin檢測(cè) 治療前和治療后4 w和8 w空腹取肘靜脈血2 ml，肝素抗凝，離心，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血漿periostin、apelin水平(南京建成生物技術(shù)有限公司)，按說明書操作。

1.6.6內(nèi)皮功能指標(biāo)檢測(cè) 采用LOGIQ S8 型彩色超聲診斷儀(美國GE 公司)和專用探頭檢測(cè)血管擴(kuò)張率(FMD)，以8.0 MHz高頻超聲探頭和二維超聲成像檢測(cè)反應(yīng)性充血后直徑(D1)和肱動(dòng)脈基礎(chǔ)直徑(D0)，F(xiàn)MD=(D1-D0)/D0×100%。取血清，分別以Greiss 法及放射免疫法檢測(cè)一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)-1水平。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.865，P=0.027)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=45〕

2.2兩組血壓比較 治療前，兩組SBP和DBP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組SBP和DBP均明顯低于治療前，治療后8 w明顯優(yōu)于治療后4 w，且治療后，觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血壓比較

2.3兩組血糖比較 治療前，兩組FBG、2 hPG和HbA1c比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FBG、2 hPG和HbA1c均明顯低于治療前，治療后8 w明顯優(yōu)于治療后4 w，且治療后，觀察組均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血糖及HbA1c水平比較

2.4兩組血脂比較 治療前兩組TC、TG、LDL-C和HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組TC、TG和LDL-C水平均明顯低于治療前，HDL-C水平明顯高于治療前；治療后8 w明顯優(yōu)于治療后4 w，且治療后，觀察組TC、TG和LDL-C水平均明顯低于對(duì)照組，HDL-C水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血脂水平比較

2.5periostin和apelin比較 治療前兩組血漿periostin和apelin比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿periostin明顯低于治療前，apelin明顯高于治療前；觀察組血漿periostin明顯低于對(duì)照組，而apelin明顯高于對(duì)照組，且治療后8 w明顯優(yōu)于治療后4 w(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組血漿periostin和apelin水平比較

2.6內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前兩組FMD、NO和ET-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組FMD和NO均明顯高于治療前，而ET-1明顯低于治療前；治療后8 w明顯優(yōu)于治療后4 w，治療后，觀察組FMD和NO均明顯高于對(duì)照組，而ET-1明顯低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

3 討 論

2型糖尿病和高血壓為老年人較常見疾病，二者之間有著非常緊密的聯(lián)系，可相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，增加腎衰竭及腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，腎損傷又會(huì)引起血壓升高，引起患者病殘及病死。程欣等〔12〕發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并高血壓發(fā)病率高，增齡、超重和肥胖及白蛋白尿均增加2型糖尿病患者高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鄭召輝等〔13〕發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并高血壓患者的夜間血壓變異與FBG、血脂和微量清蛋白尿存在相關(guān)性。由于糖尿病合并高血壓發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常激活，促進(jìn)血管緊張素大量釋放，增加毛細(xì)血管的壓力，加重腎臟損害。鄭莉〔14〕發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦結(jié)合硝苯地平治療糖尿病合并高血壓的效果良好，可顯著改善血糖、血壓。

糖尿病合并高血壓患者血糖升高，同時(shí)腎臟Na+吸收會(huì)提高，β細(xì)胞分泌功能減弱，產(chǎn)生胰島素抵抗時(shí)，血管內(nèi)皮功能損傷與高血壓密切相關(guān)，血管痙攣收縮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞缺血缺氧，引起血管舒張障礙〔15，16〕。periostin蛋白在心肌組織中表達(dá)，具有促進(jìn)新生心肌細(xì)胞增殖的作用，對(duì)心臟重構(gòu)有重要調(diào)控作用〔17〕。劉文文等〔18〕發(fā)現(xiàn)，患者血清periostin水平升高可能參與肥胖、糖脂代謝功能紊亂及2型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，并且periostin與脂聯(lián)素之間存在相關(guān)性。apelin大量存在于平滑肌和血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有擴(kuò)張血管、降低血壓作用，為高血壓治療新靶點(diǎn)〔19〕。黃揚(yáng)等〔20〕發(fā)現(xiàn)，老年高血壓患者血清脂肪因子vaspin和apelin低表達(dá)，chemerin高表達(dá)，三者異常表達(dá)均與血壓變異性相關(guān)。血管并發(fā)癥是糖尿病患者死亡的首要原因，內(nèi)皮功能障礙，并最終引起血管收縮，NO具有維持血管舒張的作用，ET-1則是目前已知的縮血管作用最強(qiáng)的因子〔21〕。蒲靜等〔22〕發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍可更有效地降低患者血壓，改善血管內(nèi)皮功能。

曲美他嗪可通過保護(hù)缺氧或缺血狀態(tài)下細(xì)胞能量代謝，激活NO合成酶，有效改善心肌缺血和內(nèi)皮功能，為心力衰竭一線藥物〔23〕。本研究結(jié)果說明曲美他嗪對(duì)老年糖尿病合并高血壓患者有助于控制血壓、血糖，具有較好的臨床療效。曲美他嗪是哌嗪類衍生物，可抑制脂肪酸的氧化作用，促進(jìn)葡萄糖氧化，維持線粒體的能量代謝，減少心肌細(xì)胞鈣超載，改善心臟的收縮和舒張功能，改善舒張功能，通過下調(diào)ET-1減輕血管收縮，恢復(fù)血管彈性，減輕心肌細(xì)胞的生成，改善血管內(nèi)皮功能〔24〕。本研究與王德君〔25〕、沈琳等〔26〕研究結(jié)果一致。