丹參川芎嗪聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性缺血性腦卒中患者的療效及對(duì)腦鈉肽、Chemerin的影響

陳宗勝 陳祥攀 費(fèi)世早 徐麗娟 胡勇 王磊 龐洪波

(1蕪湖市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蕪湖 241000；2皖南醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室；3蕪湖市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科)

急性缺血性腦卒中具有較高的致殘率和致死率〔1〕?，F(xiàn)階段，臨床治療急性缺血性腦卒中并無特效藥，多是采用抗血小板、加快腦部微循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)保護(hù)等常規(guī)手段，同時(shí)將降低該病導(dǎo)致的致殘率、致死率，提高患者神經(jīng)功能恢復(fù)等作為該病的主要治療目標(biāo)〔2〕。如今臨床較多使用可改善受損腦細(xì)胞新陳代謝、增加缺血腦組織血流量，并減輕腦水腫的丹參川芎嗪注射液進(jìn)行治療，但部分患者效果不佳。有文獻(xiàn)表明〔3〕，丁苯酞注射液為我國自主研發(fā)的一種新型神經(jīng)保護(hù)藥物，可通過多靶點(diǎn)、多途徑抑制血栓形成，改善線粒體功能，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。目前，臨床尚無有關(guān)在丹參川芎嗪注射液治療的基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液治療急性缺血性腦卒中的研究，本研究旨在探討二者聯(lián)合使用治療急性缺血性腦卒中患者的療效及對(duì)其血漿腦鈉肽(BNP)、血清脂肪細(xì)胞因子(Chemerin)及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2017年6月至2018年12月于蕪湖市第二人民醫(yī)院進(jìn)行治療的急性缺血性腦卒中患者92例，由頭顱CT或磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查確診，并符合1995年全國第四屆腦卒中會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間在72 h以內(nèi)者；②凝血功能正常者；③不存在本藥物過敏史者；④患者及其家屬均對(duì)研究內(nèi)容了解，并自愿簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等臟器功能存在嚴(yán)重障礙者；②伴有腦出血者；③伴有急性感染未得到有效控制者；④合并惡性腫瘤者；⑤依從性較差者；⑥生命體征不穩(wěn)定者；⑦孕婦及哺乳婦女；⑧全身性感染者。該研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將入組患者隨機(jī)分為對(duì)照組與聯(lián)合治療組各46例。聯(lián)合治療組男25例，女21例；年齡48～80歲，平均(66.06±7.86)歲；病程1～70 h，平均(27.44±0.76)h；合并疾?。禾悄虿?0例，冠心病4例，高血壓10例。對(duì)照組男26例，女20例；年齡42～80歲，平均(66.36±8.49)歲；病程為1～68 h，平均(26.17±0.88)h；合并疾?。禾悄虿?例，冠心病9例，高血壓10例。兩組一般資料無明顯差異(P>0.05)。

1.2儀器與試劑 美國Molecular Devices Spectra Max M5酶標(biāo)儀，北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司ZS9200血流變儀，上海天崛電子科技有限公司提供抗氧化檢測試劑〔超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)〕試劑盒，上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供白細(xì)胞介素(IL)-8，腫瘤壞死因子(TNF)-α，Chemerin定量ELISA試劑盒，BiositeDiagnostics公司提供BNP試劑盒，上海晶美生物工程有限公司提供血管緊張素(Ang)Ⅱ試劑盒。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1實(shí)驗(yàn)分組及臨床治療 所有入院患者先經(jīng)改善微循環(huán)、保護(hù)神經(jīng)組織、抗血小板集聚及糾正電解質(zhì)紊亂等神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，并治療并發(fā)癥。對(duì)照組：給予丹參川芎嗪注射液(國藥準(zhǔn)字H52020959，貴州拜特藥業(yè)有限公司)，10 ml溶于250 ml 0.9%生理鹽水，靜滴，1次/d。聯(lián)合治療組：丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液，丁苯酞氯化鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H20100041，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)，25 mg溶于100 ml 0.9%生理鹽水，靜滴，1次/12 h，2次/d。兩組均連續(xù)進(jìn)行為期2 w的治療。

1.3.2神經(jīng)功能改變 利用美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表(NIHSS)〔5〕中文版評(píng)價(jià)患者治療前后神經(jīng)功能缺損情況。分值越高，表明機(jī)體神經(jīng)功能恢復(fù)越差。

1.3.3血液中炎癥因子、氧化因子觀察 空腹采集靜脈血5 ml，離心機(jī)分離血清，-20℃保存待測。經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測血清MDA和血清SOD水平、血清炎癥因子IL-8、TNF-α水平及Chemerin水平。

1.3.4血漿BNP、AngⅡ水平的檢測 空腹采集靜脈血5 ml置入肝素鈉管，經(jīng)3 000 r/min離心機(jī)分離后采用ELISA測定血漿BNP水平和血漿AngⅡ水平變化。

1.3.5血液流變學(xué)分析 空腹采集靜脈血5 ml置入肝素鈉管，在37℃環(huán)境下采用血液流變儀測定兩組患者全血低/高切黏度、血漿黏度及紅細(xì)胞最大聚集指數(shù)等血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平變化。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后神經(jīng)功能、血漿BNP、AngⅡ、Chemerin水平比較 兩組治療后NIHSS評(píng)分、血漿BNP、AngⅡ及Chemerin水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組以上指標(biāo)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組神經(jīng)功能、血漿BNP、AngⅡ、Chemerin水平比較

2.2兩組治療前后炎癥因子水平比較 兩組治療后IL-8、TNF-α水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較

2.3兩組血液流變學(xué)改變情況 兩組治療后全血低/高切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞最大聚集指數(shù)水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血液流變學(xué)改變情況

2.4兩組治療前后血清MDA及SOD水平比較 兩組治療后血清MDA水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；血清SOD水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且聯(lián)合治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 聯(lián)合治療患者的血清MDA及SOD水平改變

2.5兩組預(yù)后比較 聯(lián)合治療組死亡2例，顱內(nèi)出血1例，不良結(jié)局發(fā)生率為6.52%(3/46)，對(duì)照組死亡5例，癥狀性顱內(nèi)出血2例，顱內(nèi)出血3例，不良結(jié)局發(fā)生率為28.26%(10/46)，聯(lián)合治療組預(yù)后結(jié)局顯著優(yōu)于對(duì)照組(χ2=4.389，P=0.036)。

3 討 論

據(jù)臨床報(bào)道〔6〕，急性缺血性腦卒中在全部腦卒中的比例為60%～80%，且近年來該病患病率逐年攀升，并易發(fā)生在老年人群，而臨床對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制尚未做出明確闡述，但其發(fā)病原因主要是機(jī)體腦部血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化或出現(xiàn)血栓導(dǎo)致機(jī)體輸血管腔變狹窄，甚者完全堵塞，進(jìn)而使得機(jī)體腦組織供血供氧不足，最終誘發(fā)疾病發(fā)生。由于該病發(fā)病急、致死致殘率高，可對(duì)患者身心健康及其家庭生活質(zhì)量造成嚴(yán)重干擾，故早診斷、早治療、早康復(fù)是治療該病的主要原則，并將營養(yǎng)神經(jīng)、抗凝、溶栓、控制血壓和抗血小板等作為臨床治療手段〔7〕。現(xiàn)階段，臨床主要采用丹參川芎嗪進(jìn)行治療，該藥對(duì)腦損傷保護(hù)具有顯著作用，并可有效恢復(fù)機(jī)體能量代謝，抑制腦組織受損程度。然而，部分急性缺血性卒中患者單用該藥，并不能較好阻斷機(jī)體腦缺血瀑布反應(yīng)，故采取合理療法以有效增強(qiáng)腦細(xì)胞缺血耐受時(shí)間和治療窗，抑制梗死面積增大是取得滿意療效的關(guān)鍵。

臨床采用聯(lián)合用藥治療手段一方面能夠減輕藥物的有效劑量，緩解其帶來的不良反應(yīng)，另一方面又可以提升保護(hù)功效。丁苯酞屬于人工合成的消旋體，其具有抗血小板聚集、改善腦缺血區(qū)微循環(huán)狀態(tài)，提高腦功能代謝等多種作用，并在癡呆、缺血性腦血管病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中得到廣泛應(yīng)用。有學(xué)者對(duì)缺血性腦卒中患者采用丁苯酞治療可取得良好臨床結(jié)局〔8〕。本研究結(jié)果提示二者聯(lián)合使用可有效改善機(jī)體神經(jīng)功能，且預(yù)后結(jié)局滿意。研究發(fā)現(xiàn)，BNP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要作用，而急性缺血性腦卒中可致其過度分泌釋放，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞缺血缺氧，同時(shí)腦損傷同腎素-血管緊張素系統(tǒng)關(guān)系密切，一旦發(fā)病可致血漿和腦脊液中的AngⅡ水平異常高表達(dá)，故血漿BNP及血漿AngⅡ在一定程度上能夠有效反映病情嚴(yán)重程度〔9，10〕。有研究表明〔11〕，Chemerin可在脂肪細(xì)胞的形成、分化及脂質(zhì)代謝中發(fā)揮顯著的調(diào)控作用。有學(xué)者報(bào)道〔12，13〕，Chemerin可促進(jìn)缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展，并呈現(xiàn)異常高表達(dá)，同時(shí)IL-6、TNF-α等促炎因子能夠上調(diào)機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞上其受體表達(dá)，進(jìn)一步加快其在血管內(nèi)皮下聚集而加重病情。隨著病情進(jìn)展，機(jī)體合成分泌過量的自由基而最終誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致IL-8、TNF-α等炎癥因子水平異常升高，其中IL-8水平愈高，表明機(jī)體氧化代謝產(chǎn)生釋放愈多，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酶的大量分泌釋放而加重病情，TNF-α則可通過NO、興奮性氨基酸釋放，血管收縮，刺激急性期反應(yīng)蛋白的分泌釋放等多種途徑加重腦損傷〔14，15〕。本研究結(jié)果表明丹參川芎嗪聯(lián)合丁苯酞注射液使用可有效改善機(jī)體血漿BNP及血漿AngⅡ水平，同時(shí)能有效降低IL-8、TNF-α等炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)展?？赡苁且环矫娴⒋ㄜ亨耗軌蛲ㄟ^減少膠質(zhì)細(xì)胞變性壞死或上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化狀態(tài)而更有助于神經(jīng)元的修復(fù)，以縮小梗死面積，另一方面丁苯酞能參與多個(gè)病理環(huán)節(jié)，可有效進(jìn)行微循環(huán)重建，充分保護(hù)線粒體功能，提高腦血管內(nèi)皮NO和前列腺素水平，同時(shí)還可發(fā)揮抗炎、加快新生血管生長等作用，二者聯(lián)合使用有效抑制炎癥反應(yīng)持續(xù)進(jìn)展〔16〕。

臨床發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者血液常處于高凝狀態(tài)，并誘發(fā)形成血栓，相對(duì)于正常人群，患者全血黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平異常高表達(dá)〔17，18〕。本研究結(jié)果表明丁苯酞聯(lián)合疏血通可明顯減輕機(jī)體血液高凝情況，可能是二者聯(lián)合使用可進(jìn)一步抑制血小板聚集，抑制谷氨酸的分泌釋放，減少血栓素A2合成，進(jìn)而有效解除血管痙攣，改善機(jī)體能量代謝，最終加快血流速度。通常機(jī)體中氧自由基的產(chǎn)生和消除處于動(dòng)態(tài)穩(wěn)定狀態(tài)，而急性缺血性腦卒中由于腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，可造成自由基過度分泌，進(jìn)而使機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化，而血清MDA和SOD水平可作為預(yù)測病情程度的敏感指標(biāo)，其中血清MDA水平與機(jī)體脂質(zhì)過氧化損傷呈顯著正相關(guān)，血清SOD則能夠有效顯示機(jī)體抗氧化功能〔19，20〕。本研究結(jié)果說明采用丹參川芎嗪聯(lián)合丁苯酞注射液可有效平衡血清MDA和SOD水平，可能是二者聯(lián)合使用共同發(fā)揮減少氧自由基的合成，抑制機(jī)體氧化反應(yīng)，進(jìn)而有效保護(hù)機(jī)體腦組織。然而本研究樣本數(shù)量有限，研究時(shí)間相對(duì)較短，對(duì)丹參川芎嗪聯(lián)合丁苯酞注射液共同作用對(duì)Chemerin水平的確切影響機(jī)制缺少大規(guī)模多中心的深入研究。

丹參川芎嗪聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性缺血性腦卒可明顯降低機(jī)體血漿BNP和Chemerin水平，抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)展的同時(shí)加快血流速度，進(jìn)而有助于神經(jīng)功能的提高，且預(yù)后效果好。