低頻重復經顱磁刺激聯合鏡像神經元訓練系統對卒中后慢性完全性失語的效果研究

朱慧敏，張新顏，程欣欣，饒江，張羽，劉莉

卒中后失語癥的發生率為21%～38%[1]，完全性失語是其最嚴重的類型，治療難度大、效果差。發病后3個月內是言語功能恢復的黃金期[2-4]，但經過亞急性期的治療，仍有85%的完全性失語患者遺留嚴重的言語功能障礙[5]。近年來重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、鏡像神經元訓練系統（mirror neuron training system，MNTS）等非侵入性腦刺激技術發展迅速。目前rTMS治療卒中后失語大多采用低頻rTMS抑制過度激活的右側同源區的方案[6-7]。已有研究表明，低頻rTMS能改善完全性失語患者的言語功能[2，8]。另外，本團隊過往的研究也發現卒中后非流暢性失語患者動作觀察聯合常規語言康復訓練能明顯改善語言功能[9-11]。目前尚無關于rTMS聯合MNTS治療完全性失語的療效研究，且病程越短自發恢復的作用越大，而慢性期[12]（＞6個月）患者基線情況更穩定，結果更可靠[13]。因此，本研究選擇卒中后慢性期完全性失語患者，通過給予不同治療方案，探索低頻rTMS聯合MNTS治療完全性失語的臨床效果。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續納入2018年1月- 2020年1月在南京醫科大學附屬腦科醫院康復醫學科行康復治療的卒中后完全性失語患者30例。本研究經醫院倫理委員會審核批準（倫理批號2018-KY042-01），患者或其家屬簽署知情同意書。

納入標準：①符合中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議制定的卒中診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實；②初次發病，且病灶局限于左側大腦半球；③臨床表現提示為失語癥，并經西方失語成套測驗（western aphasia battery，WAB）評定為完全性失語；④年齡20～80歲；⑤右利手[14]；⑥母語為漢語；⑦病程＞6個月，且病情穩定，能配合康復訓練及rTMS治療。

排除標準：①有癲癇病史或TIA；②發病前存在言語功能或認知功能障礙；③合并其他神經系統變性疾病；④意識障礙、精神癥狀及嚴重癡呆而不能配合者；⑤重要臟器功能衰竭或生命體征不平穩；⑥植入心臟起搏器，顱內有金屬植入物，右側額顳部顱骨缺陷或行修補術后；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧不愿簽署知情同意書。

1.2 資料采集 收集所有入組患者的一般資料，包括性別、年齡、病程、卒中類型（梗死/出血）及合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病）。

1.3 失語評估 患者均在治療前、治療結束時評估WAB和波士頓診斷性失語檢查（Boston diagnostic aphasia examination，BDAE）。WAB評估內容包括自發言語（信息量+流暢度）、聽理解、復述、命名，根據公式計算失語商（aphasia quotient，AQ）=（自發言語+聽理解/20+復述/10+命名/10）×2，得分越高言語功能越好。BDAE量表用于評估失語嚴重程度，分為0～5級，0級最嚴重，5級言語功能正常或接近正常。評定由對分組不知情的一名高年資言語治療師和一名臨床醫師分別完成。

1.4 治療方法及分組 按隨機數字表法將患者分為對照組、MNTS組和聯合組，每組10例。對照組患者給予常規神經內科藥物治療、言語功能訓練。MNTS組在對照組的基礎上加用MNTS，聯合組在此基礎上增加rTMS治療，在MNTS治療前10 min行rTMS治療。

（1）MNTS系統訓練方案[9]：MNTS（蘇州明思特醫療科技有限公司生產）治療方案采用動作觀察療法，治療時患者可通過該設備看到播放的視頻動作，聽到模特的發音，訓練過程中患者集中注意力觀看屏幕上顯示的模特口型及執行的動作，同時聽視頻中相應的發音，如能執行復述指令，則囑患者每次聽到語音時復述1遍。每次訓練20 min，每周6 d，每日訓練1次，療程為3周。

（2）rTMS治療方案：使用YRD CCY-I型經顱磁刺激儀（武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司生產），最大磁場強度3T，8字形線圈。治療時，患者取臥位，將磁刺激線圈中心置于右側半球額下回后部（EEG 10-20定位系統的F4點），線圈與患者顱骨表面相切，手柄垂直指向患者枕部。首先在患側初級運動皮質區尋找到運動熱點，并將其位置標注在定位帽上，然后測量健側靜息運動閾值。rTMS治療參數：1 Hz，80%運動閾值，每個序列刺激持續時間8 s，間隔時間3 s，脈沖總數1000個。每日治療1次，每周治療6 d，連續治療3周。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計數資料以構成比（%）表示，三組間比較采用卡方檢驗。經正態性檢驗后，正態分布的計量資料采用表示，三組間比較采用獨立樣本t 檢驗；偏態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，組內治療前后采用Wilcoxon配對符號秩檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，對整體差異有統計學意義的資料進行兩兩組間比較。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 三組治療前一般資料及失語評分比較 三組治療前一般資料以及WAB各子項評分、BDAE分級組間整體差異均無統計學意義（表1～2）。

2.2 三組治療前后失語評分比較 對照組、MNTS組治療后僅WAB子項聽理解（P=0.008、0.028）、命名（P=0.005、0.008）和AQ值（P=0.009、0.013）較治療前提高，其余治療前后對比無統計學意義。聯合組治療后WAB各子項評分（自發言語P=0.005，聽理解P=0.028，復述P=0.008，命名P=0.008，信息量P=0.011，流暢度P=0.014，AQ值P=0.005）以及BDAE分級（P=0.010）均較治療前提高（表2～3）。

2.3 三組治療后失語評分比較 治療后三組間WAB子項自發言語、復述、信息量、AQ值，以及BDAE分級整體差異具有統計學意義（表3）。兩兩組間比較結果顯示，聯合組WAB子項自發言語（P=0.007）、復述（P=0.027）、信息量（P=0.009）、AQ值（P=0.041）以及BDAE分級（P=0.012）高于對照組，聯合組自發言語評分（P=0.033）高于MNTS組，其余組間比較均無統計學意義。

表1 三組一般資料對比

表2 三組治療前WAB評分和BDAE分級比較

表3 三組治療后WAB評分和BDAE分級比較

3 討論

卒中后失語的恢復是一個漫長而復雜的動態過程，病程越長療效越差，多數患者會遺留終生言語功能障礙[15]。近年來有研究表明，慢性失語，即使是完全性失語，經過治療言語功能仍能得到改善，其重要機制是慢性期優勢半球未受累語言區和鄰近區以及功能相關的遠隔區域的語言功能網絡重塑[16]。

MNTS治療時患者可通過視聽覺網絡、感覺網絡、運動網絡、認知網絡激活鏡像神經元系統以及與之有聯系的腦區。這種自上而下直接激活中樞的調控方式能更好地整合兩側半球的功能，達到功能的重新獲得[17]。本團隊田麗、由麗等[9-11]的研究顯示，不論患者是否伴有言語失用，基于鏡像神經元理論的動作觀察療法能促進非流暢性失語的語言功能恢復。但本研究結果顯示治療后MNTS組與對照組失語評分無統計學差異，可能原因為：①完全性失語患者常表現為大面積的腦損傷，腦網絡破壞嚴重，經過6個月以上的恢復仍為完全性失語，表明腦功能重塑潛力很差，需要更多的治療手段介入；②失語癥患者發病時常伴有認知障礙，MNTS治療依從性不佳，影響療效；③納入病例少，觀察時間短可能影響療效的觀察。這提示單獨應用MNTS系統治療失語患者時應選擇有一定的理解能力、配合性好的患者。

近年來研究證明rTMS可以促進卒中后語言功能的恢復[16]。應用低頻rTMS抑制右側半球語言同源區，降低非優勢半球語言區的興奮性，減少對優勢半球不利的影響，從而促進語言恢復。本研究中聯合組治療后WAB評分、BDAE分級較治療前明顯提高，且較對照組和MNTS組提高更明顯，而MNTS組和對照組無顯著差異。這說明聯合應用rTMS和MNTS能取得更好的治療效果。另外，聯合組與MNTS組評分相比，僅僅自發言語評分差異有統計學意義，表明低頻rTMS能改善慢性完全性失語患者部分語言功能。

低頻rTMS能直接作用于大腦皮層，調節患者語言網絡的興奮性，更有效促進完全性失語患者腦功能重建。Harvey等[13]采用連續性θ節律刺激（theta burst stimulation）刺激右側三角區，慢性失語患者的命名能力得到明顯改善，研究者認為是激活了單詞提取中的語音通路。另外，Broca區是語言網絡和鏡像神經元系統的交點之一，rTMS抑制右側同源區間接影響左側語言網絡，患者在進行MNTS治療前先行rTMS治療能調節部分鏡像神經元及其相關腦功能區，兩者同時使用可能起到協同作用，本研究結果也顯示療效差異主要體現在聯合組。

本研究存在一定的局限性，首先，樣本量較小，今后有必要擴大樣本量及延長隨訪和治療時間。其次，本研究中rTMS治療時采用腦電圖定位系統，故存在一定的準確性問題。最后，本研究評估手段相對單一，缺少腦功能的影像學檢查和神經電生理學評估。

【點睛】本研究表明，鏡像神經元訓練系統聯合rTMS抑制右側Broca同源區可以促進卒中后慢性完全性失語患者語言功能的恢復，可以作為言語功能康復的有效輔助手段。