特定溫度模式與小動脈閉塞性缺血性卒中嚴重程度相關性的研究

秦義人，郭效寧，蔣建華，王達鵬，張全全，劉美蓉，刁珊珊，李坦，趙紅如，方琪

缺血性卒中是我國致殘率、致死率最高的疾病[1-2]。目前關于氣溫與缺血性卒中的關系并不明確，有研究顯示，低溫與卒中的發生存在一定的相關性，環境溫度的驟然改變，或者晝夜溫差大是急性缺血性卒中發生的危險因素，但也有研究指出，兩者并無相關性[3-4]。另外，氣溫對不同類型缺血性卒中發病風險、嚴重程度及預后的影響也不明確[5]。本研究分析環境溫度對小動脈閉塞性缺血性卒中患者卒中嚴重程度的影響。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1-12月于蘇州大學附屬第一醫院神經內科住院治療的小動脈閉塞性缺血性卒中患者的臨床資料。納入標準：①年齡≥18歲；②首次缺血性卒中，且病因分型為小動脈閉塞性；③發病8～24 h內；④病歷資料完整。排除標準：①接受過溶栓、抗凝、抗血小板、降纖等藥物治療；②有缺血性卒中或TIA病史；③近6個月內有顱內出血病史；④有血栓性疾病，腫瘤，嚴重肝臟、腎臟、呼吸道疾病病史；⑤醒后卒中或發病時間不明的卒中；⑥住院期間出現進展性卒中；⑦既往診斷心臟病；⑧既往診斷自身免疫性疾病及嚴重感染性疾病。

本研究中小動脈閉塞性缺血性卒中的診斷標準符合TOAST分型及《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標準：急性起病，表現為偏癱、感覺障礙、構音困難和失語等，無意識障礙，頭顱CT或MRI顯示深穿支供血區直徑＜15 mm的梗死，邊界清楚，病灶部位與神經功能缺損一致[6-7]。

本研究經蘇州大學附屬第一醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 資料收集及分組 收集患者的基線資料，包括人口學信息、既往史（抗凝藥物使用、抗栓藥物使用、高血壓、糖尿病、腦血管疾病、心血管疾病史等）、入院時NIHSS評分、TOAST分型、影像學檢查、實驗室檢查（血脂、血常規、血糖）等資料。

根據患者的頭顱MRI、TCD、頸動脈超聲、心臟超聲、24 h動態心電圖及實驗室檢查等結果明確TOAST分型。高危高脂血癥（high risk of hyperlipidaemia，HRHL）定義為至少2項血脂指標異常升高。依據入院時NIHSS評分分為輕型卒中組（NIHSS≤3分）和非輕型卒中組（NIHSS＞3分）[8]。從蘇州市氣象局發布的數據獲得當日平均氣溫的資料。溫度模式的分組以當年蘇州市全年氣溫的前25%（含25%）為寒冷組，氣溫50%～75%（不含50%，含75%）為溫暖組。本研究針對特定溫度模式進行分析，全年氣溫的25%～50%（涼爽）及75%～100%（炎熱）不在本研究范圍內。

1.3 數據比較及樣本量計算 分別比較兩種溫度模式、兩種卒中嚴重程度患者間的血脂、血常規、血糖、HRHL、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病比例等數據。分別在整體入組人群、寒冷組和溫暖組人群中對卒中嚴重程度的影響因素進行多因素分析，判斷不同溫度模式下，小動脈閉塞性缺血性卒中嚴重程度的獨立影響因素。

使用PASS 15.0進行樣本量計算，根據既往蘇州大學附屬第一醫院收治患者住院時的溫度與缺血性卒中發生率的數據，在寒冷和溫暖模式下，小動脈閉塞性缺血性卒中患者的比例分別為55%和45%，而在兩種模式下的非輕型卒中發生率分別為40%和20%。將上述參數導入PASS 15.0軟件中計算。結果顯示需要至少入組258例患者才能滿足雙側檢驗、顯著性為0.05、把握度95%的統計要求。

1.4 統計學方法 使用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布的用表示，非正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。統計學顯著性水平定為雙側檢驗。使用多因素二分類Logistic回歸模型分析卒中嚴重程度的獨立影響因素及校正混雜因素。所有單因素分析中納入的危險因素均納入多因素分析。使用Breslow-Day和Tarone’s檢驗法分析不同溫度模式下糖尿病和HRHL與嚴重卒中的相關性是否存在異質性。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

表1 兩種溫度模式下患者間的基線資料比較

2 結果

本研究共納入小動脈閉塞性缺血性卒中患者361例，平均年齡63.9±12.8歲。男性240例，女性121例，其中溫暖組179例，寒冷組182例；輕型卒中組239例，非輕型卒中組122例。

2.1 寒冷組和溫暖組患者基線資料比較 寒冷組與溫暖組患者相比，高血壓比例較高，飲酒比例較低，發病時的NIHSS評分較高且非輕型卒中比例較高，差異有統計學意義（表1）。

2.2 小動脈閉塞性缺血性卒中嚴重程度的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 整體非輕型卒中組（122例）與輕型卒中組（239例）相比，年齡較高，處于寒冷溫度模式、高血壓、糖尿病和吸煙患者的比例較高，差異有統計學意義（表2）。

進一步對小動脈閉塞性缺血性卒中患者的嚴重程度進行不同溫度模式的亞組分析。寒冷組182例患者中81例為非輕型卒中，101例為輕型卒中；非輕型卒中患者與輕型卒中患者相比，年齡較高，糖尿病和吸煙比例更高，差異有統計學意義（表3）。溫暖組179例患者中，非輕型卒中41例，輕型卒中138例，非輕型卒中患者的高血壓、吸煙和HRHL比例高于輕型卒中患者，HDL-C水平低于輕型卒中患者，差異有統計學意義（表4）。

2.2.2 多因素分析 在整體研究人群中，溫度是卒中嚴重程度的獨立影響因素（OR 3.08，95%CI 1.52～6.24，P=0.002）。此外，糖尿病（OR 2.81，95%CI 1.18～6.71，P=0.020）、H R H L（OR 1.91，95%CI 1.01～3.6 4，P=0.048）、吸煙（OR 4.39，95%CI 1.95～9.87，P＜0.001）、年齡（OR 1.03，95%CI 1.01～1.06，P=0.005）、HDL-C水平（OR 0.20，95%CI 0.04～0.94，P=0.041）也是卒中嚴重程度的獨立影響因素（表5）。

表2 兩種卒中嚴重程度患者間的基線資料比較

表3 寒冷溫度模式下非輕型卒中與輕型卒中患者的基線資料比較

在不同溫度模式下，使用多因素Logistic回歸模型分析與卒中嚴重程度相關的獨立影響因素。在寒冷溫度模式下，糖尿病（OR 3.73，95%CI 1.63～8.50，P=0.002）、吸煙（OR 3.85，95%CI 1.23～12.12，P=0.021）、年齡（OR 1.04，95%CI 1.01～1.07，P=0.012）是卒中嚴重程度的獨立預測因素（表6）。在溫暖溫度模式下，高血壓（OR 2.85，95%CI 1.07～7.57，P=0.03 6）、H R H L（OR 2.62，95%CI 1.04～6.64，P=0.042）、吸煙（OR 5.41，95%CI 1.67～17.49，P=0.005）、HDL-C水平（OR 0.10，95%CI 0.01～0.93，P=0.043）是卒中嚴重程度的獨立預測因素（表7）。

2.3 危險因素在不同溫度模式下的效應及交互作用分析 Breslow-Day和Tarone’s檢驗法均提示糖尿病、HRHL的效應在不同溫度模式下存在異質性（表8）。分別用未校正、校正年齡和性別因素，校正所有卒中相關影響因素的二元Logistic回歸模型分析交互效應大小。各模型下分析的結果顯示，糖尿病和HRHL的交互作用差異均有統計學意義（表9）。該結果提示，糖尿病和HRHL在不同溫度模式下對卒中嚴重程度的影響效應可能存在差異，糖尿病在寒冷溫度模式下的影響效應可能更大，而HRHL在溫暖溫度模式下的影響效應可能更大。

表4 溫暖溫度模式下非輕型卒中與輕型卒中患者的基線資料比較

表5 卒中嚴重程度影響因素的多因素分析

表6 寒冷溫度模式下卒中嚴重程度影響因素的多因素分析

3 討論

本研究中盡量準確地納入典型小動脈閉塞性缺血性卒中患者，因卒中發病8 h內的患者可能存在動靜脈溶栓指征，本研究將其排除在入組標準外，選發病8～24 h的研究人群；因顱內分支動脈粥樣硬化性病變（branch atheromatous disease，BAD）在進展性卒中中較常見，且發病機制不同于小動脈閉塞性缺血性卒中，故排除住院期間發生進展性卒中的患者；因合并心臟病患者中心源性腦栓塞較常見，為避免混雜因素，本研究也排除了此類患者。本研究結果提示，較低的溫度與小血管閉塞性缺血性卒中的嚴重程度可能存在相關性；另外，低溫可能是較嚴重的小血管閉塞性缺血性卒中發生的獨立影響因素，在不同溫度模式下，卒中嚴重程度的獨立影響因素可能不同。

表7 溫暖溫度模式下卒中嚴重程度影響因素的多因素分析

表8 糖尿病和高危高脂血癥在不同溫度模式中的效應異質性分析

目前，寒冷溫度是否更易誘發缺血性卒中尚不明確，而寒冷溫度下增加特定類型缺血性卒中發生率，如小動脈閉塞性缺血性卒中的研究更鮮有報道。基于國內外支持低溫對卒中有影響的研究報道，考慮其可能的機制為，溫度劇烈降低時引起動脈血管收縮，該效應對寒冷溫度適應性差的小動脈更明顯[9]；寒冷誘發的小動脈收縮加重了小血管分布區的血液功能障礙，從而導致更嚴重的卒中事件發生[10]。與本研究結論類似，韓國首爾的一項研究也報道了寒冷溫度與小動脈閉塞性缺血性卒中相關的研究結果，該研究提示日最低氣溫與缺血性卒中發生率升高有關，尤其是在小動脈閉塞性缺血性卒中這一亞型中[11]。

寒冷溫度除引起血管收縮外，還會導致血壓、血脂、血液黏滯度、血小板數量以及血糖水平的變化[12]。本研究在不同溫度條件下進行Logistic回歸模型分析后發現，糖尿病、年齡在寒冷溫度模式中的效應可能更重要；在溫暖溫度模式下，高血壓、HRHL、HDL-C的效應可能更重要。針對不同溫度下卒中嚴重程度影響因素不同的機制推測，BAD可能發揮了重要作用。BAD是指由主干動脈分出的穿支動脈入口部發生動脈粥樣硬化引起的血管狹窄或閉塞[13]。小動脈閉塞性缺血性卒中常見的特征，如腦白質疏松、腦微出血發生率在BAD中較低，而其常常表現出大動脈粥樣硬化性缺血性卒中的特點[14]。因此，早期神經功能惡化在BAD中較常見[15]。盡管本研究通過排除進展性卒中患者來避免BAD患者的入組，但納入的隊列中仍可能混有BAD患者。此外，血糖與BAD的發生高度相關，而高血壓、高脂血癥的發生與BAD之間的相關性較小[16]。基于本研究的結果推測，在寒冷條件下，BAD發生的比例可能更高，而在溫暖條件下BAD發生的比例可能有所降低。針對糖尿病和HRHL在不同溫度模式下不同效應的可能機制，考慮寒冷溫度模式下，血脂水平一定程度的升高對抵御寒冷誘發的血管收縮可能存在積極作用，而糖尿病患者在寒冷溫度模式下對血管損傷的耐受性可能更小。

表9 糖尿病和高危高脂血癥在不同溫度模式中交互作用分析

本研究存在以下不足：首先，入組患者數量較少，且為單中心研究，數據可能存在一定的偏倚；其次，本研究未校正重要的混雜因素，如濕度、細顆粒物2.5、溫度對患者行為習慣的影響等；最后，本研究僅針對住院患者的臨床資料進行分析，未納入門診患者及蘇州市其他地區的患者數據。因此，未來還需進一步擴大樣本量，并通過多中心研究進一步證實本研究結論的可靠性。

【點睛】本研究對寒冷和溫暖兩種氣溫模式下小動脈閉塞性缺血性卒中患者的臨床數據進行了分析，結果提示，寒冷氣溫可能加重此類患者的卒中嚴重程度，糖尿病和高危高脂血癥在不同溫度模式下對卒中嚴重程度的影響效應存在差異。