微尺度過程強化的結晶顆粒制備研究進展

盛磊，李培鈺，牛宇超，賀高紅，姜曉濱

（大連理工大學化工學院，膜科學與技術研發中心，遼寧大連116024）

引 言

化工過程強化是一種通過新設備或新方法增加傳遞或反應速率，提高產品質量和制備效率的高效、節能、環保技術，近年來成為化學工程的重要發展方向[1-3]。對于快速沉淀反應、結晶等顆粒制備過程，過程混合強化效率決定了過程的推動力和最終產品特性[4-6]。相比于宏觀混合過程，微觀混合以達到分子級混合為目標，即通過縮小兩相或多相間的混合尺度，增加相間接觸面積，減小分子擴散路徑，實現均勻混合[3,7]。因此，構建和設計受限空間的微尺度混合及傳遞過程，使不同區域的混合及傳遞效果在極短時間內達到一致，對提升顆粒產品粒度、形貌、純度和微結構特性，有決定性的影響。

近年來，國內外研究者通過各種方法提高微觀混合效率，強化界面傳遞過程[8]。本文將綜述微尺度下強化混合傳遞對于結晶顆粒制備過程的研究進展，分別從微流控組件、微尺度力場、新型膜微尺度傳質強化過程等角度分析過程強化的基本原理，介紹微流控傳質和新型膜過程傳質的相關研究與顆粒制備應用，并展望膜結晶為代表的微尺度過程強化結晶顆粒制備的研究趨勢和發展方向。

1 微流控過程強化傳質及顆粒制備過程

微流控是指借助微流體結構，實現亞微米尺度下流動和混合的精確調控[9]。微流控強化傳質主要利用微通道的幾何尺寸限制，使流體在限定的空間內發生變形、界面湍動而產生離散的液滴，強化混合傳質過程；或者利用流體的強烈碰撞，實現流體內部濃度場與溫度場的快速調控[10]。

1.1 微尺度結構強化傳質

被動式混合強化主要靠流體通過的微尺度結構的傳遞而實現高效的分子擴散和對流，提升流體混合效率[11-12]。主要的液滴生成微結構有T/Y 型微結構[13-19]、流動聚焦型結構[20-24]和毛細管反應器[25-28]等，形成尺寸為10～400 μm 的微小液滴。幾種典型微結構如圖1所示，流體利用自身的能量，在管路內完成分散與重組。在這種微尺度結構中打破層流流型或增加兩相傳質面積，提升傳質速率，完成液液相的均勻混合。

T/Y 型通道的混合或反應結構，在研究中應用比較廣泛，相對成熟。Kockmann 等[29]為了對T 型微孔道反應器內的混合特性和濃度場進行可視化的研究，利用藍色染料和水進行實驗。結果表明，混合時間會隨著Reynolds 數的增加而降低，在Reynolds 數大于700 時，混合時間可低于1 ms。Yang 等[30]利用平行競爭反應體系（Villermaux-Dushman 反應），研究Y 型微孔道反應器內的微觀混合效率，結果表明在所測黏度體系下的微觀混合時間在0.1～1 ms 范圍內變化，遠低于微觀混合時間在0.02～0.2 s 的傳統攪拌反應器。Liu 等[21]利用高速攝像機研究了流體聚焦結構內的兩相流動狀況，以可視化的方式觀測到結構內存在的四種流型：滴流、噴射流、無規則流和“香腸串流”。為探究連續流動下流動聚焦型結構內的液滴尺寸及形成機理，Sartipzadeh 等[22]采用計算流體力學模型進行理論的推導，制備特定尺寸結構的微反應器以控制液滴的產生及尺寸。為解決復雜微反應器制造和維護困難的問題，Dummann 等[25]提出用毛細管構建微反應器強化傳質和傳熱過程，此類微反應器以界面接觸和微小液滴分散的方式進行液液兩相間的傳質。之后，Kashid 等[31-32]研究了結構參數（毛細管及三通內徑和流速）和操作參數對于流體流動和傳質效率的影響。

圖1 幾種典型的微尺度通道反應器示意圖[9,12,19,24]Fig.1 Schematic diagrams of several typical micro-channel reactors[9,12,19,24]

基于微尺度結構的微流體技術在納米材料制備、反應結晶、藥物傳輸等領域得到很多應用[33]。例如，利用T 型微混合器合成有序可控的高質量二氧化鈦薄膜，促進光催化和金屬防護領域發展[17]；利用Y 型微通道制備納米藥物達那唑顆粒[34]和用于阻燃劑的氫氧化鎂納米顆粒[35]；利用流動聚焦結構產生單分散液滴，作為微型獨立結晶器進行結晶[36-37]；利用毛細管微反應器合成3.5 nm 的半導體材料CdSe顆粒[38]和產量為75%、合成時間由10 min 縮短至580 ms的抗瘧藥物2-甲巰基苯并唑[39]。

1.2 微撞擊流強化傳質

撞擊流是一種使流體相向高速碰撞，增大能量耗散和湍動程度而強化傳質的新型高效混合技術。其中，微尺度撞擊流對于強化局部傳質有理想的效果。如圖2 所示[40]，流體的快速撞擊可以縮短流體間的平均傳質距離，獲得極高的相對速度。同時，分散的液體間傳質面積大幅提升，表面更新傳遞速率變快。在這樣一個受限的微撞擊區中，高效傳遞過程可使局部濃度和溫度達到均一，微觀混合的性能可以得到精確的調控[41]。Liu 等[40]研究了操作條件和結構參數對微撞擊流反應器的混合性能影響，通過CFD模擬考察出口構造（結構參數）和Reynolds數、體積流量比（操作參數）對微觀混合的作用。實驗表明Reynolds 數可以強化微撞擊流的混合性能，當Reynolds 數大于3000 時，分離指數Xs約等于0.0003，表現出優異的混合性能；模擬結果說明反應腔體的中間部位會有湍動程度很高的核心撞擊區，且增大的出口結構有利于撞擊區的發展。Guo 等[42]在此基礎上構建了兩階段微撞擊流反應器，分為預混合階段和撞擊階段，適用于多相反應體系的混合。研究了兩階段微撞擊流反應器的操作參數（注射Reynolds 數Rej和體積流量比R）與反應器結構參數（預混角度φ、兩階段連接毛細管的長度Lc和直徑dc）對于反應器微觀混合效率的影響。

圖2 帶有不同出口結構的微撞擊流反應器示意圖（a）和湍流動能模擬[（b）～（e）][40]Fig.2 Schematic diagram of micro impinging stream reactor with different outlet configurations (a)and turbulent kinetic energy simulation[(b)—(e)][40]

依靠這種撞擊帶來的強烈湍動，使流體分散性更好，整個過程的混合效果更加優越，在快速沉淀反應和納米復合材料的合成方向得到了諸多應用[43-44]。Liu等[45]在研究微撞擊流的結構和操作條件后，成功制備了直徑為120 nm、比表面積為200 m2/g的α 型球狀MnO2顆粒，與攪拌反應器制備的產品相比具有優越的電化學性質。Wu 等[46]利用撞擊流反應器合成了30 nm的BaSO4顆粒，比直接沉淀法獲得的顆粒粒度更窄，分散性更好。Zhang等[47]對傳統攪拌反應器和微注射流反應器合成CuO/ZnO/Al2O3催化劑前體進行比較，結果表明微注射流反應器合成的顆粒粒徑更小、尺寸更加均一、催化活性更好。Valente 等[41]研究聚合物納米顆粒的微撞擊流合成過程，結果表明受限的注射流混合器可以高效地控制過飽和度。Vatta 等[48]對微撞擊流反應器進行了不同形狀的設計，合成的磁性顆粒尺寸范圍在8～12 nm，產能為50 g·min-1，明顯優于傳統反應器。Dong等[49]利用超聲強化的微撞擊流反應器制備了初始尺寸44.6 nm、平均孔徑15.2 nm 且具有介孔結構的FePO4納米顆粒前體，以此為基礎合成的LiFePO4/C復合材料具有良好的電化學性能。

2 外加力場構建微尺度傳質過程

外加力場的引入可以在微觀尺度上有效加快分子的運動，提高溶液的擴散速率和結晶物質分子之間的有效碰撞，實現結晶顆粒的精確、可控高效制備[50]。目前，常見的用于結晶顆粒制備調控的外加力場主要有超重力場、超聲場、電場和磁場等。

2.1 超重力場強化傳質過程

外加力場的強化傳質研究中，超重力場強化混合過程在制備超細納米顆粒、強化快速復雜反應的工業化應用中最為成熟[51]。如圖3 所示，在離心力的作用下，液體在旋轉填充床內實現高度分散，氣-液、液-液等反應的傳質效率大大提升[52-53]。孫潤林等[52]對旋轉填充床反應器空腔區的液滴尺寸及運動規律進行了可視化的測量。隨后Sang 等[54-55]利用計算流體力學（CFD）模擬，預測填料區和空腔區的流動形態——液膜流和液滴流。張文潔等[56]對填料的結構及表面處理進行研究，結果表明孔徑更小的泡沫陶瓷填料和表面疏水處理的泡沫鎳填料的微觀混合性能得到很大提升。在此基礎上，陳建峰團隊還在旋轉填充床的理論研究中提出一系列傳質模型，如變液滴直徑的傳質模型[57]、適用于不同黏度體系的表面更新傳質模型[58]和液膜傳質模型[59]，為旋轉填充床的優化設計提供理論基礎。

Guo 等[60]對超重力反應器的分子混合特征時間進行估算，證實其為0.01～0.1 ms 量級。基于旋轉填充床的可視化研究、結構內部分子混合端效應區的發現以及空腔區的液體微元尺寸變化等一些成果，超重力反應器在工業應用取得了突破。申紅艷等[61]利用超重力反應器合成了用于阻燃劑的納米氫氧化鎂顆粒，制備的晶體呈六方片狀，尺寸為15.9 nm。祁貴生等[62]采用撞擊流和旋轉床制備得到納米鐵酸鈷顆粒，所得顆粒尺寸為20 nm，飽和磁化強度較磁力攪拌器法合成的產品提升40%。Sun 等[63]利用超重力反應沉淀方法制備了片狀氫氧化鎂納米晶體透明懸浮液，結果表明此方法可以將反應時間從20 min 縮短至1 s，同時產品的透明度高、顆粒尺寸更小。此外，用于固體推進劑燃燒催化的α-Fe2O3納米顆粒[64]和應用在柔性透明導電電極的均勻銀納米線[65]也通過超重力反應器成功制備[圖4(a)、(b)]。超重力技術在縮小設備尺寸，提高傳質效率，降低能耗方面發揮著更大的價值。

2.2 超聲場強化傳質過程

超聲場是另一種典型的外加場強化微觀混合方法。超聲能量的輸入，可以增強分子間的運動，提升擴散系數，進而強化傳質過程[66]。有研究表明，擴散系數的增加與能量輸入呈指數關系[67]。在超聲場的作用下，反應結晶過程的誘導時間會減小，同時減少晶體之間的團聚[68]。Zhao 等[69]采用氣體攪拌和超聲協同方法強化液液兩相傳質過程，通過聲空化產生微泡，劇烈振蕩，顯著提升液液間傳質，傳質系數比無超聲的兩相流動提高了2.33～17.2 倍。在超聲微反應器中，聲空化現象引發強烈對流，可將混合時間從24～32 s縮短到0.2～1 s[70]。

圖3 主要的超重力系統示意圖[53]Fig.3 Schematic diagram of the major high-gravity systems[53]

圖4 外場輔助強化制備的晶體產品[64-65,73]Fig.4 Crystal production prepared by assistant force fields[64-65,73]

超聲強化的藥物晶體制備技術得到廣泛應用。Jia 等[71]將超聲引入到超臨界溶析結晶技術，實現姜黃素晶體形貌和粒度的可控制備，可以通過功率等參數調節晶體形貌和尺寸。在香蘭素[72]和撲熱息痛[73]的結晶過程研究中發現，超聲可以在較短的時間內促進成核，在室溫下即可控制撲熱息痛斜方形晶型出現，含量可達30%[圖4(c)]。阿司匹林的連續溶析結晶過程研究發現，超聲可加速通道內的成核，在較低的過飽和度下進行結晶，提高藥物連續結晶的穩定性和可控性[74]。

2.3 電場及磁場強化傳質過程

Aubry 等[75-77]提出了電場誘導蛋白質結晶的概念，發現荷正電的溶菌酶分子在外電場作用下會向陰極定向涌動，在陰極電極板界面實現結晶溶液的過飽和并得到更大尺寸的晶體；證實電場的引入能夠增大晶體的尺寸，提高結晶的成功率。Koizumi等[78]優化了電場頻率，拉近了溶菌酶晶體和溶菌酶溶液間的節點特性，大幅提高了溶菌酶的成核速率（圖5）。除了外加電場的影響，分子與結晶界面之間的微電場亦不容忽視。Belviso 等[79]將離子液體摻雜進水凝膠膜中，利用離子液體和葡萄糖異構酶間的靜電相互作用誘導蛋白質結晶，提高了晶體的成核速率，調控了晶體的生長位置。

圖5 溶菌酶晶體和溶菌酶溶液的介電常數隨電場頻率變化（a）；成核速率隨電場頻率變化（b）[78]Fig.5 Dielectric constant of lysozyme crystal and lysozyme solution with electric field frequency (a),and nucleation rate with electric field frequency(b)[78]

此外，磁場也是精準調控分子結晶行為的又一重要手段。Carina 等[80]發現磁場下獲得的溶菌酶或葡萄糖異構酶的晶體尺寸增大且更加均勻，同時X射線檢測發現晶體的質量也得到了提高，這一發現說明磁場有利于高質量、大尺寸蛋白質晶體的獲得。Tassinari 等[81]設計了鎳沉積層構建磁性界面，形成微磁場，調控谷氨酸或蘇氨酸對映異構體的結晶行為，從而使其外消旋體混合物實現空間上的分離和結晶，過程中不破壞手性分子的本征特性。Yuan 等[82]通過調控磁場強度來研究植物甾醇的結晶行為，發現植物甾醇的結晶速率和晶體純度都隨著電場強度的加強而提高，且分子結構不變，實現了晶體質量和產量的同步提升。

可以發現，引入異相界面、外部物理場，構建調控晶體成核-生長的微尺度環境，是強化結晶過程的一個重要方向。然而，微型混合器和外部物理場對整個結晶系統的作用是單一的，適用于納米級晶體超快速成核（無生長過程）；對于大顆粒尺度的超純晶體制備，在過程強化的精準性、適用性和應用領域方面尚有局限，這也推動了新型過程強化制備結晶顆粒技術的研發。

3 膜傳質強化的新型結晶過程

膜分離作為一種新興的高效環保技術，已和多種單元操作耦合實現分離過程強化。膜具有納米級微通道，又相對制造簡單，成為近年來傳質強化研究的熱點。如圖6 所示，基于亞微米尺度膜通道的高效混合傳遞效率與現有報道的眾多傳質強化設備相比[83-86]，性能優異（在Re＜100 的層流中，混合效率tm/d2達到107～108s·m-2。根據經典的過程強化理論[87]，在達到成核能壘的微尺度空間內保持特征分子混合時間tm小于結晶成核誘導時間tN，此時，結晶器的傳遞性能可以保證高效成核，不會影響最終晶體產品質量。以微孔膜和致密膜為傳質和調控界面，開發的膜蒸餾結晶、膜反應結晶和膜溶析結晶技術，可以分別實現在膜分離組件中的蒸餾濃縮、界面混合、溶析劑混合等傳質過程的微尺度界面強化，為傳統溶液結晶的過程強化和精準控制開拓了一個新的方向。

3.1 微孔膜蒸餾強化傳質過程

由于膜技術的本身優勢，膜與蒸發結晶耦合過程可以在較低能耗下獲得超純水和理想形貌晶體[88-89]。隨著膜結晶技術的發展，膜結晶不再是膜單元操作和結晶單元操作的簡單結合過程，已發展到膜界面晶體生長與傳質協同進行的耦合過程。如圖7所示，超疏水膜隔離兩側流體，氣相壓力梯度以及溫度梯度使易揮發溶劑從進料側滲透進入另一側，進料側膜表面附近因溶質的截留而過飽和度增加[90-91]。膜不僅是難、易揮發組分的篩分屏障，還是降低成核能壘的異相成核界面，以促進成核與生長[92]。因此，膜蒸餾結晶在傳質過程方面具有兩個優點，其一是易揮發組分定向傳輸至滲透側，實現易揮發物的回收；其二是膜界面過飽和環境的生成，促使成核，實現鹽分回收。在膜蒸餾強化傳質過程中，為保證高的傳質通量和穩定運行，所采用的膜需要具備良好的熱穩定性、較低的傳熱/傳質阻力、優越的力學性能。最關鍵的參數是膜的孔隙率、厚度、臨界壓力和疏水性[93-95]。大孔徑雖然有利于傳質，但是容易造成膜的浸潤，使膜通量和操作穩定性均降低。因此，在疏水性很好的條件下，孔隙率在60%～80%范圍內，孔徑在0.1～1.0 μm 之間、膜厚在50～100 μm 之間較為合適[96-98]。在膜蒸餾的長期實驗過程中，因疏水性的不足很容易產生膜潤濕與膜污染現象，造成膜孔的堵塞，增加傳質過程的阻力，降低膜通量[99-100]。此外，膜表面邊界層中因易揮發組分的汽化，導致邊界處的原料液較主體溶液溫度低、濃度高，產生溫度極化與濃差極化現象，傳質過程的阻力相應增加[99]。經過超疏水改性后的微孔膜，可以有效避免膜污染與極化現象，并長期穩定運行[101]。膜蒸餾結晶在含鹽有機廢水回收[102]、多元鹽體系結晶[103]等方面的研究，已有效實現最優化條件控制晶體形貌和有機溶劑回收。

圖6 微尺度膜通道及界面的傳遞性能對比和結晶機理示意圖[84-86]Fig.6 Comparison of mass transfer performance of micro-scale membrane channels and interfaces and schematic diagram of crystallization mechanism [84-86]

圖7 幾種典型膜蒸餾結晶的原理示意圖Fig.7 Schematic diagram of several typical membrane distillation crystallizations

基于范德華摩擦力場和經典成核動力學，Jiang等[104]建立膜界面晶體顆粒受力-生長耦合動力學模型，提出晶核在膜表面“滑移-脫附”判據，揭示了界面微流場、流體黏度和濃度梯度對晶核位移-輸運的作用機制，建立了基于膜結晶的微尺度過程控制新方法。如圖8所示，膜作為可控成核表面，當晶核粒徑較小時，綜合受力不足以使其在膜表面滑移、脫落（實現成核檢測功能）；通過協同調節微尺度力場-過飽和度場，控制晶核達到特定均一尺度后，受到的流體曳力快速增加、突破靜摩擦力上限，從膜表面自動滑移、脫落。這些晶核通過膜組件輸送到低過飽和度的結晶器中，穩定生長。這一新方法，將原有只能在同時空發生、互相競爭的成核和生長兩個過程，轉變為在膜界面和結晶器中分別發生，消除了結晶器中的晶體生長二次成核域。與微流控傳質過程強化不同，通過膜蒸餾結晶，可以實現晶體的成核與生長過程耦合，滿足晶體尺寸形貌的定向生長調控需求。從晶體在膜表面的三種運動行為可以更好地理解膜污染現象，為研究膜污染控制、強化膜蒸餾結晶過程傳質提供一個新思路。

圖8 膜表面的晶體脫附判據模擬曲線和影響參數分析[（a）～（c）]及直接實驗觀測圖[（d）～（e）][104]Fig.8 Classical simulation curve and parameter analysis of crystal detaching criterion on membrane surface [(a)—(c)]and direct experimental observation diagram[(d)—(e)][104]

3.2 微孔膜分散強化傳質過程

傳統的攪拌槽式反應器中，對于快速沉淀反應難以控制過飽和度的分布，所得產品經常粒度分布不均，容易團聚。微結構反應器因其高效的傳質效率而逐漸用于超細納米顆粒的制備。微孔膜具有微米級的孔道，與微結構反應器類似，可以在較短的時間內對流體進行分散，實現微米尺寸的液滴分散相，在另一側的連續相流體將分散的液滴從膜表面帶離，微小的分散液滴（＜10 μm）提供了巨大的比表面積（＞6×105m2·m-3），實現高效質量傳遞效果[105]。

圖9 膜分散實驗裝置[106]Fig.9 Experimental setup of membrane dispersion[106]

膜分散裝置如圖9 所示，Chen 等[106]利用膜分散作用進行了納米硫酸鋇的制備，并獲得尺寸在20～200 nm 范圍內的球形納米顆粒。隨后，在此基礎上對膜分散微反應器的混合性能進行了定量表征[107]。通過停留時間分布（RTD）對宏觀混合性能表征，通過平行競爭反應體系和染料萃取法分別對單相和液-液兩相混合過程的微觀混合性能進行測試。結果表明通過膜分散微反應器的流動為理想的爬流，軸向混合系數很小，可視為均勻流動。分離指數在0.01～0.032 的范圍內，低于正常反應器，微觀混合性能優異。膜分散微反應器的基礎是膜的微孔道特性，膜孔大小對于微觀混合性能是主要影響因素，孔徑減小，分散的尺寸減小，相應的混合狀態更好。膜分散微反應器在諸如氧化鋅[108]、氧化銦錫[109]、二氧化鈰[110]等無機金屬材料的納米顆粒制備中已經得到研究，與其他微反應器相比，微孔膜便于制備，裝置易于搭建，對于制備納米級顆粒具有獨特的優勢。

除了上述平板膜的微反應器裝置外，還有學者用中空纖維式膜裝置研究藥物的溶析結晶過程，其原理如圖10 所示。Zarkadas 等[112]利用多孔的聚丙烯中空纖維膜，進行L-天冬酰胺一水合物的中空纖維膜輔助溶析結晶，結果表明中空纖維多孔設備可以為溶析結晶提供一個合適的過飽和環境，所得晶體尺寸比攪拌式獲得晶體小50%，且可以通過管程側流速和殼程側壓力對溶析劑的滲透速率進行調節。Kieffer 等[113]以硫酸鋇沉淀反應為基礎，確定中空纖維膜接觸器的結構和過程參數。結果表明合適的膜絲內徑可以有效避免膜污染，在中空纖維膜微反應器內濃度成為影響顆粒粒度分布的主要因素。中空纖維膜微孔設備可以提供更大的接觸面積和高效的混合效果，為納米晶體的生成進行精確控制。

圖10 中空纖維膜結晶進料方式[88,111]Fig.10 Feed mode of hollow fiber membrane crystallization[88,111]

中空纖維膜及其組件由于微觀混合效果好、易設計構建的優點，在藥物溶析結晶過程中具有獨特的優勢。Chen 等[111,114]利用中空纖維膜結晶設備合成了用聚合物涂覆且流動性好的灰黃霉素晶體，其晶體分子結構與性質保持不變，為藥物的控制釋放提供應用前景。Fern 等[115]以吲哚美辛為基礎藥物進行溶析結晶實驗，并通過數值模擬的方法對膜輔助溶析結晶的原理進行理解。計算流體力學（CFD）方法可以對結構內進行流場分析和濃度分布的預測，Chen 等[116]建立一個3D 物理模型對膜輔助溶析結晶的流體力學混合特征進行分析，確定管程流率11 ml·min-1、殼程流率6 ml·min-1為最優流率組合，在這個條件下膜組件內部溶析劑分布最為均勻且與實驗結果一致，對藥物結晶的連續化操作提供指導。

3.3 致密膜液層強化傳質過程

除了上述微孔膜分散強化傳質外，致密膜在膜輔助結晶強化傳質方面也得到一些應用與研究。致密膜不受膜表面孔道尺寸的限制，溶析劑根據相似相溶原理鋪展在中空纖維膜表面，增大了界面傳質面積，同時有效避免因異相成核導致的膜污染。所采用的膜的親疏水性、孔徑、界面張力等性質會影響溶析劑鋪展的速度、高度和附著程度，對成核與生長環境的調控有著重要的影響。

Tuo 等[87]提出膜輔助溶析結晶過程中的表面液層更新機制，認為在親油性的中空纖維膜外表面會形成一層超薄的溶析劑液層，成核位置發生在液層與結晶溶液界面處，如圖11所示。溶析劑的傳質分為兩部分，首先在膜內外壓差的驅動下溶析劑發生跨膜傳質，隨后形成液膜發生溶析劑與結晶溶液的傳質。在這個過程中，盛磊等[117-118]通過高速攝像機對膜表面流動狀況進行在線觀測，證明了溶析劑液膜可以穩定地存在，并對滲透速率和操作參數之間的關系、溶析劑液膜的調節、膜輔助溶析結晶的產品形貌等結果進行分析討論。結果表明，膜輔助溶析結晶可以通過操作參數對滲透速率進行調節，調控成核與生長的過飽和環境，控制晶體的形貌和粒度分布。

操作的持久性和耐受程度是膜輔助溶析結晶工業化應用的基本要求，通過對操作次數、滲透通量以及膜的性質變化，確定膜輔助溶析結晶操作的穩定性和抗污染性能（圖12）。與微孔膜蒸餾結晶過程不同，溶析劑液層的存在，阻隔了結晶溶液與膜表面的直接接觸，避免直接觸發異相成核和晶體黏附膜表面造成膜污染，對于保障過程連續操作有重要意義。

圖11 膜輔助溶析結晶過程示意圖[87]Fig.11 Schematic diagram of membrane assisted antisolvent crystallization process[87]

圖12 多次使用后的PES膜的性能（a）和電鏡圖（b）[117]Fig.12 Performance(a)and SEM images(b)of PES hollow fiber membrane after used repeatedly[117]

圖13 多級膜系統強化溶析結晶過程的實驗裝置[85]Fig.13 Experimental apparatus of intensified antisolvent crystallization process in multi-stage membrane system[85]

Li等[85]在單級膜輔助溶析結晶的基礎上開發了多級膜結晶操作用來研究膜結晶過程的傳質機理，以CFD 模擬和實時探測實驗共同表征膜輔助溶析結晶在傳質過程控制方面的優勢。用圖13 的多級膜溶析結晶裝置，可制備得到粒度分布窄、長徑比均勻、形貌規整的赤蘚糖醇晶體。通過多級膜操作可以控制不同級之間溶析劑的加入速率，進而控制過飽和環境，實現多級膜過程的成核、生長、熟化功能分區。每一級以及最終產品的長徑比均分布在1.4～1.6 之間，粒度分布集中。進一步增加級數可以延長晶體在膜組件內的停留時間，進行生長調控，增加膜組件的數量可以提升裝備的生產能力，同時可保證制備特性優良的晶體產品。

表1 幾種結晶方式的對比Table 1 Comparison of several crystallization methods

4 結 論

微尺度下的結晶過程制備技術可以有效提高微觀混合效率，縮短混合時間，控制結晶的成核與生長，是結晶顆粒制備的一個重要發展方向。對比傳統滴加方法的結晶過程，微流控技術、外加力場和膜結晶等微尺度過程制備技術在混合時間、處理量、產品特性和設備成本等方面的對比如表1所示。

微觀混合及傳遞過程是體系中過飽和度的大小、時空分布的重要過程，對結晶產品的形貌和粒度大小等關鍵顆粒特性有決定性的影響。外加力場的引入以及特定幾何結構的微反應器在制備超細納米顆粒方面具有突出的優勢。同時，膜輔助強化的新型結晶過程可以兼顧混合和生長調控兩方面優勢，將是未來的重要發展方向。目前，在微流控技術的放大研究、外加力場的結晶過程控制、膜過程的傳質機理研究與一體化膜結晶器的放大研制方面仍然存在若干問題，需要在未來的研究中得到豐富與完善。

（1）微流控技術的放大研究。微流控技術的關鍵部分在于微納米孔道的構建，如何實現低成本、低維護費用的微反應器大規模生產，是微流控技術工業放大需要解決的問題。

（2）外加力場下的結晶多元特性控制研究。現階段引入外加力場都是提高微觀尺度混合效率，制備超細納米顆粒，未來需開展外加力場對晶體尺寸、粒徑分布及特定形貌等多元特性調控的研究。

（3）膜界面的微尺度傳質機理研究。目前的研究仍然局限于簡單的傳質過程分析與高性能產品表征；針對溶析劑或反應劑的傳質機理與濃度分布研究仍然很少，缺少膜溶析/反應結晶過程的傳質理論模型，包含固液兩相的結晶過程模擬計算，需要通過研究揭示復雜的微觀時空尺度下的膜結晶基本傳質規律。

（4）新型全過程一體化的膜結晶器研究。準確區分特定晶型成核、特定晶面定向快速生長、產品熟化粒度調控等功能區域，提升晶核誘導選擇性和晶體特征生長速率，減小晶體尺度分布調控停留時間和體積，實現全過程強化，突破現有膜組件需依賴釜式結晶器輔助控制的關鍵瓶頸。