金雀異黃酮類藥物對阿爾茨海默病患者學習記憶能力及神經保護作用的影響*

李 洋，洪 琛，許 堯

河南大學淮河醫院藥劑科，河南 開封 450000

阿爾茨海默病（AD）是中樞神經系統退行性疾病之一，以進行性認知障礙及記憶力損傷為主要癥狀［1］。該病發病機制暫不明確，可能與大腦海馬區及皮質區β淀粉樣蛋白沉積、中樞神經絲蛋白表達增多有關［2］。患者發病后，出現神經元丟失、神經元顆粒空泡樣變性、神經元纖維纏結等病理改變，可導致患者學習記憶能力減退，神經功能受損，加重家庭及社會負擔［3］。目前治療該病的西藥較多，暫無特效藥。金雀異黃酮是一種抗癌新型藥物，除被用于抗癌外，還可用于改善雌激素、降血脂等方面［4］。目前該藥多在國外應用，在國內還處于開發階段，目前有關該藥治療AD的研究報道較少。鑒于此，本研究選取了AD患者，進一步探討金雀異黃酮類藥物在其治療中的應用價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河南大學淮河學院2019年1月—2019年12月收治的70例AD患者，隨機數表法分為兩組（n=35）。對照組年齡61～79歲，平均年齡（69.28±6.47）歲；男23例，女12例；發病時間1～5年，平均（2.24±1.06）年。觀察組年齡60～80歲，平均年齡（69.31±6.02）歲；男22例，女13例；發病時間1～4年，平均（2.31±1.15）年。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 入選標準

（1）納入標準：①符合有關診斷標準［5］；②日常生活自理能力（ADL）評分＞20分；③簡易精神狀態量表（MMSE）評分為15～25分，即患者癡呆程度為輕度或中度。（2）排除標準：①合并血管性癡呆；②合并甲狀腺功能異常、缺氧、感染等所致癡呆者；③合并腦水腫、硬膜下血腫、頭部外傷者；④合并唐氏綜合征者。

1.3 方法

對照組給予常規西藥治療，給予鹽酸美金剛片（丹麥靈北藥廠，注冊證號H20130372）口服，初始劑量為5 mg，1次/d，于早晨服用，7 d后劑量改為5 mg/次，2次/d，分別于早晨及下午服用，14 d后劑量改為10 mg/次，2次/d。觀察組在對照組基礎上給予金雀異黃酮類藥物治療，給予大豆異黃酮維E軟膠囊（威海紫光科技園有限公司，國食健字G20080032）口服，500 mg/次，2次/d。兩組均治療8周。

1.4 評價指標

治療前與治療8周后，（1）比較兩組學習記憶能力，采用Rivermead行為記憶測驗第2版（RBMTⅡ）［6］評估，總分為0～12分，分值越高，患者學習記憶能力越好。（2）比較兩組神經功能，采用美國國立衛生研究院腦卒中量表（NIHSS）［7］評估，總分為0～42分，分值越高，患者神經功能越差。

1.5 統計學方法

數據采用SPSS 24.0軟件進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 學習記憶能力

觀察組治療后RBMTⅡ評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組RBMTⅡ評分比較（±s） 分

表1 兩組RBMTⅡ評分比較（±s） 分

組別對照組（n=35）觀察組（n=35）t 治療前5.41±1.25 5.64±1.18 0.792 0.431治療后6.93±1.35 7.61±1.21 2.219 0.03 89.924 388.489 P00 tP

2.2 NIHSS評分

觀察組治療后NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組NIHSS評分比較（±s） 分

表2 兩組NIHSS評分比較（±s） 分

組別對照組（n=35）觀察組（n=35）t 治療前12.42±2.58 12.67±2.95 0.377 0.707治療后9.53±1.69 7.28±1.14 6.53 0 19.211 17.617 P00 tP

3 討論

AD起病較為隱匿，多發于老年期，患者在發病后可出現視空間能力損傷、失語、老年斑等癥狀，呈進行性加重。正常老年群體大腦部位也存在AD的病理改變，目前該病已成為老年癡呆的主要類型，對其確切病因尚未明確，可能與遺傳、氧化損傷、炎癥反應、谷氨酸興奮毒性、膽堿能缺陷、β淀粉樣蛋白毒性等多種因素有關，可引起認知功能障礙，造成患者失去生活自理能力，成為一項嚴重的社會問題。該病無法治愈，針對上述情況，通常采用藥物等保守治療，以減輕病情，延緩神經功能損傷，選擇何種藥物能發揮理想效果目前暫無統一定論。

金雀異黃酮又稱大豆異黃酮或染料木素，目前其在國內的應用較少。黃志華［8］、汪婷婷［9］等研究結果顯示，異黃酮化合物可通過抑制促炎細胞表達、減輕谷氨酸毒性、調節信號轉導通路等多種作用機制，發揮神經保護作用，減輕大鼠氧化應激反應，改善其學習記憶能力。本研究結果顯示，觀察組治療后RBMTⅡ評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組，表明金雀異黃酮類藥物可改善AD患者的學習記憶能力，并可發揮神經保護作用。本研究對照組采用美金剛治療，美金剛是金剛烷胺類似物，可結合不同谷氨酸受體亞型及相關離子通道，從而降低谷氨酸興奮毒性，從而抑制神經細胞凋亡，可在一定程度上改善患者記憶及神經功能。觀察組另外加用金雀異黃酮，經臨床檢驗，老年斑的主要成分為β淀粉樣蛋白。而金雀異黃酮對β淀粉樣蛋白可發揮多種作用，金雀異黃酮指大豆中的植物雌激素，其可模擬雌激素激動雌激素受體，產生弱雌激素活性。其主要活性成分包括黃豆黃素、大豆黃素、染料木黃酮等，可通過多種作用機制抑制β淀粉樣蛋白的毒性，并可抑制磷酸化，減少神經細胞丟失。具體如下：（1）金雀異黃酮可β淀粉樣蛋白前體蛋白的裂解，減少β淀粉樣蛋白形成，抑制β淀粉樣蛋白和D-半乳糖誘導的早老素-1表達；其中早老素-1可催化γ分泌酶，造成β淀粉樣蛋白沉積，導致線粒體受損，自由基產生，鈣穩態失調，進而促進tau蛋白磷酸化，造成糖原合成激酶活性增加，凋亡因子釋放增多，從而促進神經細胞凋亡；（2）金雀異黃酮可抑制β淀粉樣蛋白沉積，主要通過黃豆黃素發揮作用，黃豆黃素可與β淀粉樣蛋白寡聚體、纖維及單體特異結合，從而抑制β淀粉樣蛋白沉積；（3）金雀異黃酮可抑制tau蛋白磷酸化，其作用機制為，調節一氧化氮-環磷酸鳥苷信號途徑，從而抑制一氧化氮神經毒性，且可降低Raf-1蛋白激酶表達，減少海馬組織中蛋白激酶G含量，發揮改善學習記憶能力的作用；（4）金雀異黃酮可抑制載脂蛋白E4表達，載脂蛋白E4具有促進β淀粉樣蛋白生成的作用，通過抑制載脂蛋白E4表達，可減少β淀粉樣蛋白生成，減少海馬神經元丟失；（5）金雀異黃酮可促進神經元細胞存活，增加神經細胞增殖能力，抑制其丟失，作用機制為：增加神經細胞株PC12活力，促進蛋白激酶C活性增加，并可降低細胞內鈣離子水平，阻斷細胞內促凋亡蛋白活性，從而抑制細胞凋亡，增加活力，減少細胞丟失；（6）其他作用機制，金雀異黃酮還具有抗炎（調節炎癥信號通路、抑制小膠質細胞活化）、擬膽堿作用、抗氧化等多種作用機制［10］。因此金雀異黃酮可通過多種作用機制，有效保護患者神經細胞，抑制凋亡，改善患者學習記憶能力。目前有關金雀異黃酮治療AD的研究報道較少，未來應進行大樣本研究，以進一步探討金雀異黃酮類藥物能否成為AD的多靶點治療藥物。

綜上所述，金雀異黃酮類藥物可改善AD患者的學習記憶能力，并可發揮神經保護作用。