白介素-1β、白介素-6和β₂微球蛋白在乳腺癌患者外周血中的表達及意義

萬人杰 朱春龍 鄧垚 項櫟

[摘要] 目的 探討聯合檢測細胞因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和β2微球蛋白在乳腺癌患者外周血中的表達水平及其在乳腺癌早期診斷、臨床分期中的價值研究。 方法 以2018年6月至2019年12月間在南昌市第三醫院乳腺科首次入院未經治療的住院患者為對象，將病理學診斷確診的42例乳腺癌患者納入乳腺癌組，將乳腺良性腫瘤的患者30例作為乳腺良性腫瘤組，隨機選擇健康體檢人群30名作為對照組。采集其外周血后并采用化學發光法和ELISA檢測方法對血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平進行檢測，比較不同分期的研究對象中以上指標之間的水平。分析乳腺癌晚期患者不同分期、不同轉移程度表達方式的差異。 結果 乳腺癌組的人群血清IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平均高于乳腺良性腫瘤組及對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。乳腺癌患者隨著TNM分期的進行程度增加，血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白表達水平逐漸升高，各個時期組間比較，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 乳腺癌患者血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白的水平顯著升高，檢測血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白對于乳腺癌的診斷具有較好的研究價值。

[關鍵詞] 白介素-1β;白介素-6;β2微球蛋白;乳腺癌;臨床分期

[中圖分類號] R574.62? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）34-0128-04

[Abstract] Objective To investigate the expression levels of interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6） and β2 microglobulin in peripheral blood of patients with breast cancer and their value in early diagnosis and clinical staging of breast cancer. Methods The subjects were inpatients who were admitted to the Department of Breast of the Third Hospital of Nanchang City for the first time without treatment from June 2018 to December 2019. A total of 42 patients with breast cancer diagnosed by pathology were included in the breast cancer group; 30 patients with benign breast tumor were included in the benign breast tumor group; 30 healthy people having health examination were randomly selected as the control group. After collecting their peripheral blood， the levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum were detected by the chemiluminescence method and ELISA method， and the differences of the levels of above indexes were compared among the subjects with different stages. The expression patterns of advanced breast cancer patients with different stages and different degrees of metastasis were analyzed. Results The levels of serum IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in the breast cancer group were higher than those in the benign breast tumor group and control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The expression levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum of breast cancer patients increased with the progression of the TNM stage， and statistically significant differences were observed in comparison between groups at different stages（P<0.05）. Conclusion The levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum of patients with breast cancer are significantly increased. The detection of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum has a good research value for the diagnosis of breast cancer.

[Key words] Interleukin-1β; Interleukin-6; β2 microglobulin; Breast cancer; Clinical staging

乳腺癌問題作為全球性的公共安全問題，國內外專業學者的研究表明其已經是全世界婦女患病率和平均死亡率最高的一種癌癥[1]。近年來該病患者人群正趨于年輕化，同時平均患病率在我國乃至全世界大多數的國家和地區也呈上漲的趨勢，特別是之前發病率較低的亞洲、非洲及南美洲地區呈現迅猛增長[2]。近年來更多的研究人員發現，乳腺癌患者體內細胞因子在疾病過程中發揮顯著的作用[3]。本研究收集我院乳腺癌和健康體檢人群的血清，并按乳腺癌TNM分期分組，研究白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、β2微球蛋白在收集不同組群的血清含量，得到三者的統計學差異水平，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2018年6月至2019年12月間在南昌市第三醫院乳腺科首次入院未經治療的住院患者為對象，參照乳腺彩超BI-RADS分類標準[4]統計出BI-RADS4類及以上患者，再根據這部分患者的乳腺癌術后病理學診斷報告，將得到確診的42例乳腺癌患者納入乳腺癌組，其中未發現遠處轉移的有34例，合并其他臟器轉移2例，合并骨轉移6例;臨床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期14例，Ⅲ期12例，Ⅳ期8例;分子分型：LuminalA型16例，LuminalB型10例，基底細胞型8例，HER2過表達型6例，正常乳腺樣型2例;經統計患者年齡32～76歲，平均（56.28±4.16）歲。另隨機選擇出乳腺彩超BI-RADS3類及以下診斷為乳腺良性腫瘤的患者30例作為乳腺良性腫瘤組，統計平均年齡（55.90±5.87）歲。隨機選擇健康體檢人群30名作為對照組，平均年齡（56.14±4.23）歲。三組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者知情同意，本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：患者精神狀態良好，配合度較高者;排除標準：患有其他惡性腫瘤、感染性疾病、肝腎功能不全者。

1.2 方法

采集空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，離心半徑13.5 cm，離心后取血清，留取所有已選研究對象的血清剩余樣本，并置于-80℃冰箱儲存。三組研究對象IL-1β、IL-6的檢測方法為ELISA方法，試劑廠商為上海梵態生物公司，酶標儀器為上海賽默飛科技公司，β2微球蛋白檢測方法為化學發光法，儀器試劑為西門子XP發光儀及配套試劑。

1.3 觀察指標

比較三組IL-1β、IL-6及β2微球蛋白水平，并比較乳腺癌晚期不同分期、不同轉移程度患者的IL-1β、IL-6及β2微球蛋白水平。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布以中位數（四分位數間距）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗分析;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平比較

乳腺癌組血清IL-1β、IL-6、β2微球蛋白水平高于乳腺良性腫瘤組及對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;乳腺良性腫瘤組IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 TNM分期不同的乳腺癌患者血清IL-6水平比較

乳腺癌患者的血清中IL-6水平隨著臨床分期的增加同步上升，各組比較，差異有統計學意義（P<0.05）;存在遠處腫瘤轉移的乳腺癌患者血清IL-6水平高于未轉移者，差異有統計學意義（P<0.05）;合并骨轉移患者血清IL-6水平高于其他臟器轉移者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 TNM分期不同的乳腺癌患者血清β2微球蛋白水平比較

乳腺癌患者隨著臨床分期的增加其血清中β2微球蛋白水平呈上升狀態，各組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。遠處腫瘤轉移的患者血清β2微球蛋白水平高于未轉移者，差異有統計學意義（P<0.05）;合并骨轉移患者血清β2微球蛋白水平與其他臟器轉移者相比，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 TNM分期不同的乳腺癌患者血清IL-1β水平比較

乳腺癌患者血清IL-1β水平隨著臨床分期的增加同步上升，各組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。未出現轉移患者的血清IL-1β水平低于遠端轉移者（P<0.05），合并骨轉移患者IL-1β水平高于其他臟器轉移者，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

本研究結果顯示，乳腺癌組IL-1β水平高于乳腺良性腫瘤組和對照組，可見包括乳腺癌在內的腫瘤源性IL-1β表達與腫瘤表型的毒性呈正相關，由腫瘤微環境中的細胞表達，并可以促進腫瘤的生長及血管的生成轉移等[5-6]。乳腺腫瘤源性的IL-1β介導下游的效應因子OPG的分泌，后者作為TRAIL的誘餌受體，可以與其競爭性結合，從而阻止了TRAIL與死亡受體的結合，保護腫瘤細胞以免被TRAIL結合后誘導的凋亡，證實IL-1β有著促進乳腺癌侵襲性的作用[7-11]。Soria等[12]臨床研究表明，IL-1β的機制之一是促進上皮細胞類型的乳腺癌細胞轉為EMT（間充質干細胞）類型，更易入侵和轉移，從而由非浸潤性乳腺癌轉變為浸潤性乳腺癌。有學者從caspase-1依賴（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）的巨噬細胞源性IL-1β角度出發，利用淋巴細胞增殖指數模型，證實IL-1β能顯著促進乳腺癌細胞系MCF7和MDA-MB-231在內皮細胞中的粘附和遷移[13]。

本研究結果顯示，乳腺癌組IL-6水平顯著高于對照組和乳腺良性腫瘤組。有研究表明，IL-6能通過激活多種信號通路，加強血管內皮生長因子的表達，也能促進乳腺腫瘤血管的生成，進一步增加乳腺腫瘤的浸潤和轉移的可能性[14-16]。腫瘤微環境中IL-6作為炎癥細胞因子的信號轉導和激活物，隨著乳腺癌的進展持續激活，血清IL-6持續性高水平與乳腺癌患者預后差且腫瘤進展更快、更易轉移相關[17-18]。

本研究中β2微球蛋白隨臨床分期增加呈上升趨勢，存在腫瘤遠處轉移的乳腺癌患者血清β2微球蛋白水平高于未出現轉移患者。β2微球蛋白是屬于小分子量的一種蛋白質。除了成熟紅細胞和胎盤滋養層細胞以外的所有有核細胞都能夠產生這種蛋白，尤其是淋巴細胞和腫瘤細胞合成的能力最強也是人類主要組織相溶性復合體（HLA）Ⅰ類抗原分子的β輕鏈。在正常情況下處于一個相對恒定低水平的狀況。癌癥患者β2微球蛋白普遍升高可能是惡性腫瘤患者其免疫體系被破壞，惡性腫瘤細胞快速增生，更加快了β2微球蛋白的合成;惡性腫瘤細胞破壞腎組織，導致腎小管重吸收功能被破壞[19]。

綜上所述，IL-1β、IL-6和β2微球蛋白聯合檢測在乳腺癌臨床分期及篩查中有著重要臨床意義。

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（收稿日期：2021-05-13）