網絡藥理學在中藥作用機制中的研究

秦江娥

摘要：目前，新型藥物的設計策略一直遵循“一個基因、一種藥物、一種疾病”的原理。但是，從中醫藥的整體性和系統性來看，網絡藥理學可能是下一個藥物發現的契機。基于網絡藥理學，可以使用含有兩種或兩種以上藥物成分的中藥制劑為復雜疾病提供有益的協同作用。雖然中藥配方一直被認為是藥物發現的重要來源，但是還沒有研發出與中藥配方復雜性相匹配的藥物發現策略。本文對網絡藥理學在中藥研究中的進展進行綜述，以期有更多的人了解和應用這一新技術，更好地推動中醫藥的發展。

關鍵詞：網絡藥理學;中藥;新藥研發;作用機制

人類基因組計劃于2003年完成，這一計劃將世界帶入后基因組時代。基因組計劃旨在通過系統生物學、數學和計算技術了解基因組的功能。基因組、蛋白質組學、信號學和代謝組學數據的大規模生成和整合表明，大多數疾病比最初預期的復雜得多，并且大多數疾病基因的表達模式各不相同。此外，有機生命是一個非線性系統，涉及生物大分子、細胞、藥物等網絡之間的各種相互作用，因為一種藥物往往有多個靶點，而且許多蛋白質靶點被多個藥物靶向治療，因此“藥物-基因-疾病”的單一模式基本沒有效果。基于這些結果，很多藥學家從單一的復合藥物向多種復合藥物的研究進行轉變。

1.網絡藥理學

網絡藥理學是一種以系統生物學為基礎的藥物設計新方法，包括疾病網絡、藥物靶點網絡和藥物疾病網絡的構建。在基于網絡藥理學的新藥發現中，疾病的生物學網絡和候選藥物的藥理學網絡是至關重要的，因為候選藥物表現出與某一疾病生物網絡匹配良好的藥理學網絡，將被開發成新藥進行研發。目前，中醫使用多種復方中藥產品來治療一種病癥，所以從中藥方劑中尋找治療某一疾病亞組的新型復合藥物是合理且有效的。如何識別疾病中的中醫證候，建立中藥方劑的藥理網絡，是多個化合物新藥發現存在的主要障礙。藥學家可以利用生物網絡標志物識別疾病的中醫證候，利用新的網絡藥理學方法建立中藥方劑的藥理網絡，通過整合中藥分子和中藥方劑的藥理網絡，我們稱之為基于中藥的網絡藥理學。

2.基于中藥配方的藥理學網絡

研究表明中藥配方對治療某些疾病是有效的，Lam等人報道了四味中藥PHY906可通過抑制CPT-11引發的炎癥、促進腸道恢復、腸祖細胞增殖等多種機制減輕化療藥物CPT-11引起的胃腸道毒性;Wang等人探討了國內外公認的治療白血病的中藥方劑雄黃靛藍配方（RIF）中各成分的分子機制和協同作用，發現雄黃中的砷直接攻擊白血病細胞中的共蛋白受體，靛藍中的靛玉紅能拮抗砷的毒性，減緩白血病細胞的生長，丹參中的丹參酮恢復了阻止白血病擴散的途徑。然而，傳統的研究方法很難闡明中藥復方的藥理作用機理，系統生物學在藥理學研究中有一定的應用價值。采用反相液相色譜/四極桿飛行時間質譜（LC-Q-TOF-MS）代謝組學方法，蔣等人報道了麝香保心丸（SBP）通過調節能量代謝紊亂途徑治療心肌梗死（MI），使心肌梗死大鼠肌酸、尿苷、谷氨酸、草酰琥珀酸和煙酰胺單核苷酸5種生物標志物完全逆轉至正常水平。Li等人建立了一種基于距離的互通信息模型（DMIM）方法，并通過該方法證明六味地黃方中的6種中藥與富含腫瘤通路和神經內分泌通路的共同應答基因密切相關。此外，LWDH方劑治療的疾病與血管生成過程以及人體失衡具有重疊的分子基礎。因此，系統生物學不僅有助于藥理機制的研究，而且有助于新藥的開發。具有多種化合物的中藥配方在藥理學上是以生物網絡為靶點的，而不是單一的靶點。在基因組學、蛋白質組學和代謝組學信息的幫助下，研究人員正在尋找一種方法，為中藥配方或聯合療法建立分子藥理學網絡。例如，在中醫藥中丹參（SM）和三七（PN）合用（SMPN）已被廣泛應用于冠心病的治療，SMPN的藥理作用是冠心病治療過程中SM與PN在多途徑、多生物學過程中相互作用的結果。借助藥理學網絡，可以更深入地了解中藥復方中多種候選藥物成分的藥理活性。

3基于中藥的藥理學網絡發現新藥

基于中藥的藥理學網絡將具有特定中醫模式的疾病生物網絡與中藥方劑的藥理網絡相結合，為多個新藥的發現開辟了一條新的途徑。疾病的生物網絡可以分為兩部分：疾病中所有中醫模式共享的疾病生物網絡和疾病的中醫模式網絡。中醫辨證方法可以明確候選藥物的治療范圍，中草藥配方具有多種成分，臨床證明在對應的中醫模式治療下才有效。基于中醫網絡藥理學的多組分新藥研發的基本過程包括幾個步驟，主要是建立疾病中醫模式分子網絡和中藥方劑中多種候選成分的藥理網絡，將多個候選成分的藥理網絡與疾病中醫模式的分子網絡進行融合。如果多個中藥復方候選化合物的藥理網絡與疾病中醫模式網絡相匹配，則可能會發現新藥。

舉個例子，以風濕性疾病（RA）為例。根據中醫臨床實踐，類風濕關節炎患者可分為兩大類：寒證和熱證。對典型寒型和熱型類風濕關節炎患者的血細胞基因表達譜進行了分析，以獲得分子特征的系統圖。利用Indinguity Pathway Analysis（IPA）等軟件對微陣列芯片中差異表達的候選基因進行研究，以分析蛋白質間相互作用（PPI）。因此，基于基因組學數據可以確定類風濕關節炎寒熱型的分子網絡。此外，許多公共數據庫可用于疾病相關網絡分析，如PubMed免費提供了對medline數據庫的訪問。綜合考慮這些因素，可以得到一個相對完整的RA寒熱型分子網絡。

結束語

中醫辨證論治作為一種診斷方法，在生物醫學領域可以根據病人的疾病診斷進行分類。此外，中藥配方是一個巨大的，有潛力的新藥研發途徑。更重要的是，由于其臨床的有效性和安全性，中藥制劑含有的多種成分將是多種化合物的候選藥物。因此，新藥開發應重視某些疾病的中醫證候分類和中藥配方中的多種復方候選藥物。隨著基于中醫藥網絡藥理學的發展，一種新型的復合藥物將在不久的將來被發現。

參考文獻

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