黃體酮聯(lián)合地塞米松對(duì)胎膜早破孕婦分娩時(shí)間及母嬰結(jié)局的影響*

陳惠嬌，李 慧，馮少涓，吳冬瓊

（1.海南省澄邁縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 澄邁 571900； 2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，海南 海口 570100）

胎膜早破是指臨產(chǎn)前胎膜自然破裂，臨床表現(xiàn)為無(wú)征兆陰道排液，不僅可誘發(fā)早產(chǎn)，還易增加孕產(chǎn)婦宮內(nèi)感染及產(chǎn)褥感染風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響預(yù)后［1］。糖皮質(zhì)激素類藥物地塞米松可有效促進(jìn)胚胎成熟［2］，可加強(qiáng)胎盤內(nèi)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的促宮縮作用，縮短分娩時(shí)間，增加了新生兒不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，存在使用限制［3］。黃體酮為孕激素，不僅可糾正內(nèi)分泌紊亂，還可抑制地塞米松的促分娩發(fā)動(dòng)作用，有利于延長(zhǎng)孕周［4］。臨床已有關(guān)于兩藥聯(lián)用對(duì)分娩時(shí)間影響的報(bào)道，但未觀察其母嬰結(jié)局［5］。本研究中探討了黃體酮聯(lián)合地塞米松對(duì)胎膜早破孕婦分娩時(shí)間及母嬰結(jié)局的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第9版）》［6］有關(guān)胎膜早破診斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)本研究擬用藥物不過(guò)敏。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在宮縮、宮頸管展平、宮口張開(kāi)；嚴(yán)重肝、腎功能不全；多胎；合并血栓性靜脈炎、肺栓塞疾病。

病例選擇與分組：選取海南省澄邁縣人民醫(yī)院2019年3月至2020年3月收治的胎膜早破孕婦120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。兩組孕婦一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦一般資料比較（n=60）Tab.1 Com parison of the pregnant women′s general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

兩組孕婦均予抗感染、保胎等基礎(chǔ)治療，并予地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H 37021969，規(guī)格為每支1 mL∶5 mg）肌肉注射，每次6mg，每12 h 1次。觀察組孕婦加用黃體酮注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020534，規(guī)格為每支1mL∶10mg）肌肉注射，每次20mg，每12 h 1次。

1.3 觀察指標(biāo)

分娩時(shí)間：觀察自破膜至新生兒娩出的時(shí)間。

炎性因子：分別于治療前、治療后48 h，采集靜脈血5mL，3 000 r/min離心10min，取上清液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自上海臻科生物科技有限公司）測(cè)定患者血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素2（IL-2）水平，采用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法（試劑盒購(gòu)自上海一研生物科技有限公司）測(cè)定降鈣素原（PCT）水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（試劑盒購(gòu)自武漢明德生物科技股份有限公司）測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

疾病相關(guān)指標(biāo)：分別于治療前、治療后48 h，采集靜脈血2mL，采用寶靈曼BM830型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（濰坊嘉松醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），采用放射免疫法（試劑盒購(gòu)自上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司）測(cè)定CRH水平。

母嬰結(jié)局：記錄孕婦妊娠終止方式（順產(chǎn)、助產(chǎn)、剖宮產(chǎn)）及母嬰結(jié)局［孕婦并發(fā)癥（產(chǎn)褥感染、產(chǎn)后出血、羊膜腔感染）、新生兒不良事件（肺部感染、胎兒窘迫、死亡）、新生兒體質(zhì)量、新生兒阿波卡（Apgar）評(píng)分］。胎兒宮內(nèi)窘迫標(biāo)準(zhǔn)為新生兒心率≥160次/分，或≤110次/分。于胎兒娩出1min及5min后采用新生兒Apgar評(píng)分［7］評(píng)估，按胎兒出生后的皮膚顏色、心率、呼吸、肌張力及對(duì)外界的反射5項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分，得分8～10分為正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。觀察組孕婦分娩時(shí)間為（86.25±7.45）h，顯著長(zhǎng)于對(duì)照組的（56.25±4.25）h（P＜0.05）。

表2 兩組孕婦TNF-α，IL-2，PCT，CRP水平比較（±s，n=60）Tab.2 Comparison of TNF-α，IL-2，PCT and CRP levels between the two groups（±s，n=60）

表2 兩組孕婦TNF-α，IL-2，PCT，CRP水平比較（±s，n=60）Tab.2 Comparison of TNF-α，IL-2，PCT and CRP levels between the two groups（±s，n=60）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，* P＜0.05；Compared with that in the control group after treatment，△P＜0.05.

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/mL）3.94±1.26 2.14±0.47*△3.96±1.37 3.03±0.38*IL-2（pg/mL）85.83±7.94 65.59±5.28*△86.06±9.12 74.17±7.11*PCT（pg/mL）62.16±5.34 30.71±4.11*△61.17±6.35 42.89±4.14*CRP（mg/mL）7.83±1.14 3.54±0.97*△7.86±1.11 4.70±1.19*

表3 兩組孕婦CRH和WBC水平比較（±s，n=60）Tab.3 Com parison of CRH and WBC levels between the two groups（±s，n=60）

表3 兩組孕婦CRH和WBC水平比較（±s，n=60）Tab.3 Com parison of CRH and WBC levels between the two groups（±s，n=60）

組別觀察組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后CRH（ng/mL）23.75±3.25 24.15±6.51△23.36±3.48 52.36±5.26 WBC（×109/L）5.53±0.89 5.91±0.97 5.56±0.94 6.01±0.98

表4 兩組孕婦順產(chǎn)、助產(chǎn)、剖宮產(chǎn)情況比較[例（%），n=60]Tab.4 Com parison of spontaneous delivery，m idwifery and cesarean section between the two groups[case（%），n=60]

3 討論

胎膜早破多發(fā)生于妊娠中晚期，國(guó)外發(fā)病率為5%～15%，國(guó)內(nèi)發(fā)病率為2.7%～7.0%，其不僅可誘發(fā)早產(chǎn)，還可增加孕產(chǎn)婦各類并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是未足月胎兒，考慮其胚胎發(fā)育不完全，一旦胎膜早破較易發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫等癥狀，從而死亡［8-9］。其發(fā)病機(jī)制尚未明確，考慮與創(chuàng)傷、宮頸口松弛、胎膜發(fā)育不良等有關(guān)。地塞米松作為糖皮質(zhì)類激素，可有效促進(jìn)胎肺成熟，利于降低新生兒不良事件發(fā)生率［10］，還可調(diào)節(jié)妊娠分娩，促進(jìn)宮縮及分娩，導(dǎo)致分娩時(shí)間縮短，增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)［11］。

孕產(chǎn)婦子宮基層及胎盤等部位存在CRH相應(yīng)受體，妊娠情況下CRH水平較低，分娩時(shí)呈高親和狀態(tài)，其水平顯著升高，促進(jìn)前列腺素釋放，引發(fā)強(qiáng)烈宮縮，最終啟動(dòng)分娩［12-13］。童重新等［14］研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松對(duì)早期未足月胎膜早破孕婦起到理想促胎肺成熟作用的同時(shí)，還易縮短分娩時(shí)間，治療后的新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率可達(dá)25.6%。徐漫飛等［15］的研究顯示，胎膜早破者與非胎膜早破者相比，CRH濃度有顯著差異，且該指標(biāo)可作為早產(chǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組孕婦治療后的分娩時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，且CRH水平明顯低于對(duì)照組，證實(shí)單用地塞米松確實(shí)可導(dǎo)致CRH水平的升高，與文獻(xiàn)［16］報(bào)道一致。地塞米松單用時(shí)促使宮縮頻率加快，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞及mRNA表達(dá)增加，導(dǎo)致外周血CRH水平顯著上升，引起前列腺素物質(zhì)的大量合成及釋放，最終縮短了孕婦分娩時(shí)間。聯(lián)合黃體酮后，孕婦的CRH水平升高趨勢(shì)得到明顯控制，可能是因?yàn)樘ケP滋養(yǎng)細(xì)胞上存在糖皮質(zhì)激素受體，而不存在黃體酮受體，使用黃體酮后抑制了胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞上CRHmRNA的表達(dá)及多肽的分泌，且黃體酮與糖皮質(zhì)激素類藥物可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制CRH水平的上升，從而適當(dāng)延長(zhǎng)孕周。

隨著研究的不斷深入，越來(lái)越多的報(bào)道指出，外周血血清炎性細(xì)胞因子與新生兒圍產(chǎn)期感染率及胎膜早破發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有顯著預(yù)測(cè)意義，考慮與炎性因子對(duì)絨毛膜-脫膜的破壞作用及分娩時(shí)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，盡早進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)可輔助判斷胎膜早破及新生兒圍產(chǎn)期感染情況［17］。目前，炎性細(xì)胞因子的選擇存在一定分歧，本研究中選取TNF-α，IL-2，PCT，CRP等常見(jiàn)炎性因子作為觀察指標(biāo)，其中TNF-α及IL-2水平過(guò)高將導(dǎo)致宮腔狀態(tài)及局部組織受損，屬臨床常用檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)于感染性疾病的早期預(yù)測(cè)具有重要意義［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組孕婦治療后的炎性因子水平更低，表明兩藥聯(lián)用更有利于抑制炎性反應(yīng)，考慮可能與兩藥的協(xié)同作用有關(guān)。觀察組新生兒1min及5min Apgar評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，可能是因?yàn)楸狙芯恐杏^察對(duì)象孕周均未滿37周，新生兒胚胎未發(fā)育完全，較易因孕周等影響預(yù)后，聯(lián)合用藥更有利于新生兒發(fā)育。

綜上所述，黃體酮聯(lián)合地塞米松可有效抑制胎膜早破孕婦CRH的分泌，降低炎性因子水平，相對(duì)延長(zhǎng)分娩時(shí)間，從而提高新生兒Apgar評(píng)分。

表5 兩組孕婦并發(fā)癥、新生兒不良事件、新生兒體質(zhì)量、新生兒Apgar評(píng)分比較（n=60）Tab.5 Com parison ofmaternal comp lications，neonatal adverse events，neonatal body mass and neonatal apgar score between the two groups（n=60）