新生兒不同時期血清維生素D對缺氧缺血性腦病的診斷價值比較

商華英，王紅霞，白美英

（巨野縣人民醫院新生兒科，山東 菏澤 274900）

缺血缺氧性腦病是在多種因素共同作用下引起新生兒窒息缺氧導致腦損傷的過程。屬于新生兒常見危重癥，可引起患兒智力發育障礙和病殘，情況嚴重者可導致死亡[1]。隨著醫學技術發展仍有部分患兒發生缺血缺氧性腦病，均于產前或產時發生窒息缺氧[2]。探討簡單有效的診斷缺血缺氧性腦病的方法，為患兒得到積極治療提供保障。維生素D與心腦血管的關系是近年來研究熱點之一。維生素D 缺乏不僅會導致全身或中樞神經系統炎癥的疾病，還會導致成人中風后更差的預后[3]。大多數新生兒維生素D的研究集中于對礦物質代謝的影響方面，有關新生兒缺氧缺血性腦病中的維生素D研究較少。有研究發現缺氧缺血性腦病新生兒，維生素D缺乏的發生率較高，且相對于健康新生兒顯著性降低[4]。本研究以不同時期的維生素D水平作為鑒別HIE新生兒診斷指標，以ROC曲線分析方法，分期不同時期的維生素D水平對HIE 的曲線下面積和診斷臨界值，以Z 檢驗分析不同時期維生素D水平診斷效能是否存在差異。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年5月至2018年5月90例新生兒的血清維生素D水平，根據是否發生缺血缺氧性腦病分為對照組和觀察組，對照組為健康新生兒，觀察組為缺血缺氧性腦病患兒，每組45例。納入標準：①所有新生兒均需1個月以上隨訪確診是否發生缺血缺氧性腦病；②缺血缺氧性腦病診斷標準為新生兒出生后Apgar 評分＜3 分，同時出現神經系統體征，并經影像學診斷證實；③健康新生兒Apgar 評分＞7 分，且在隨訪中無神經系統體征；④所有新生兒均足月；⑤所有新生兒均無合并其他疾病。排除標準：宮內感染導致腦損傷的新生兒；腦發育異常新生兒；電解質混亂或顱內出血等患兒；存在感染導致神經系統體征的新生兒。

1.2 方法 分別于出生后1 d和3 d抽取兩組新生兒肘靜脈血2 mL，觀察兩組維生素D 水平。采用獨立t檢驗分析兩組新生兒血清維生素D 水平差異，采用ROC曲線分析不同時期維生素D對缺血缺氧性腦病的曲線下面積；采用約登指數確定診斷臨界值，并采用Z檢驗比較不同時期維生素D的曲線下面積是否存在差異。

維生素D分析方法采用酶聯免疫法，利用全自動生化分析儀分析新生兒25-OHD的血清水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料采用獨立t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。ROC曲線分析采用SPSS 19.0 內自動分析程序，約登指數是利用特異率和敏感率之和最大值對應的維生素D水平。Z檢驗采用自編程序進行，計算公式為 Z=[（AUC1-AUC2）/AUC為曲線下面積，SE為標準差。Z值對應P值在Excel中計算，計算公式P=（1-NORMSDIST（Z））2。以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組新生兒臨床資料比較 兩組出生體質量、性別、胎齡和孕婦年齡比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組新生兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of the two groups of newborns

2.2 兩組新生兒不同時期維生素D水平比較 觀察組維生素D血清水平在1、3 d均顯著低于對照組（P＜0.05），對照組1、3 d維生素D水平比較差異無統計學意義，觀察組3 d維生素D水平顯著低于1 d（P＜0.05），見表2。

表2 兩組新生兒不同時期維生素D水平比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of vitamin D levels between the two groups of newborns in different periods(,mmol/L)

表2 兩組新生兒不同時期維生素D水平比較（，mmol/L）Table 2 Comparison of vitamin D levels between the two groups of newborns in different periods(,mmol/L)

組別對照組觀察組t值P值t值0.625 1.982 P值0.267 0.025 1 d 30.26±9.45 21.24±6.48 5.821 0.000 3 d 31.53±9.82 19.08±5.84 7.310 0.000

2.3 不同時期維生素D 對缺血缺氧性腦病的曲線下面積比較 1 d血清維生素D水平對缺血缺氧性腦病的曲線下面積為（0.754±0.051），而3 d曲線下面積為（0.874±0.035），見圖1。3 d的曲線下面積顯著大于1 d（Z=1.940，P=0.021），見表3。

表3 不同時期維生素D對缺血缺氧性腦病的曲線下面積比較Table 3 Comparison of the area under the curve of vitamin D in different periods of hypoxic ischemic encephalopathy

2.4 不同時期維生素D診斷臨界值比較 維生素D 1 d的臨界值為 22.5 mmol/L，3 d 為 21.5 mmol/L。當 1 d 的維生素 D水平＜22.5 mmol/L 時，對缺血缺氧性腦病診斷敏感率為66.7%，特異性為69.9%。當3 d的維生素D水平＜21.5 mmol/L時，對缺血缺氧性腦病診斷敏感率為80.0%，特異性為73.3%。

圖1 不同時期維生素D對缺血缺氧性腦病的曲線下面積比較Figure 1 Comparison of the area under the curve of vitamin D in different periods of ischemic hypoxic encephalopathy

3 討論

根據流行病學調查顯示，我國新生兒缺血缺氧性腦病發病率為6/1 000，且死亡率高，幸存新生兒中30%患有神經類長期后遺癥，導致病殘與智力低下[5]。如何降低患兒死亡率和避免后遺癥的發生和發展一直是臨床研究熱點。缺血缺氧性腦病早期治療可降低患兒的死亡率、病殘率和對患兒智力的影響[6]，所以早期缺血缺氧性腦病的診斷尤為重要。本研究選取維生素D作為缺血缺氧性腦病的診斷指標，原因在于維生素D與腦血管相關疾病診斷、治療和預后的相關性[7]。相關研究顯示，維生素D缺乏可導致腦血管疾病神經損傷進一步加重[8]。此外，維生素D缺乏是腦卒中的風險因素之一，低維生素D 腦卒中患者具有較差的預后結果[9]，新生兒維生素D 缺乏影響生長發育和智力水平[10]。Lyndsey等[4]調查顯示，70%的缺血缺氧性患兒存在維生素D 缺乏。本研究結果顯示，缺血缺氧性腦病患兒血清維生素D水平顯著低于健康新生兒，且隨著時間推移，患兒血清維生素D 水平進一步下降，與Lowe等[11]研究結果一致。為增加維生素D對缺血缺氧性腦病的臨床意義，本研究采用ROC 曲線分析方法，鑒定其診斷價值和診斷臨界值。

ROC曲線分析結果顯示，1、3 d的維生素D水平均對缺血缺氧性腦病具有良好的診斷價值，曲線下面積分別為（0.754±0.051），（0.874±0.035）。曲線下面積越大，反映缺血缺氧性腦病和健康新生兒之間維生素D 存在的重疊區越小。重疊區降低的原因在于腦部炎癥反應和神經損傷，導致患兒血清維生素D降低。維生素D具有免疫調節作用，可與免疫細胞表面的維生素D受體結合。維生素D與IL-10和IL-6 具有相關性。缺血缺氧性腦病存在免疫炎癥反應，促進維生素D 與受體結合，上調IL-10 的表達，同時下調IL-6的表達，發揮抗炎作用，從而降低血清維生素D 水平。腦損傷時，維生素D可與腦細胞表面受體結合，促進OH-1表達，抑制氧超載和降低氧化應激反應，發揮神經保護作用，進一步降低血清維生素D水平[12]。

Z檢驗分析顯示，3 d血清維生素D水平對缺血缺氧性腦病的診斷價值優于1 d。可能原因為，隨著病情的發展，維生素D進一步發揮抗炎和神經保護作用，進一步消耗血清維生素D，降低與健康新生兒維生素D的重疊區。

綜上所述，缺血缺氧性腦病患兒血清維生素D水平顯著下降，隨著時間的推移維生素D 水平進一步下降，檢驗維生素D 水平對診斷缺血缺氧性腦病有一定的診斷價值。但是由于本研究樣本量較少和國內缺乏相關診斷臨界值的研究，本研究未對臨界值進行探討，也期待更多的相關研究，方便日后進行meta 分析，同時也期待大樣本研究為診斷臨界值的統一做參考。