人乳頭瘤狀病毒感染對生育影響的系統評價

朱其舟，李慧娟，舒寬勇，肖仲清

（江西省婦幼保健院，南昌大學附屬婦幼保健院腫瘤科，江西 南昌 330006）

人類不孕癥定義為至少1年無保護性交仍無法受孕，但這個定義比較狹隘，因為其未考慮所有的情況，實際上很多夫婦確診后能通過醫學治療或輔助生殖助孕成功[1]。不孕癥是一種復雜的人類健康狀態，2010年約有1.9%～10.5%的女性在育齡期（20～44歲）受到原發性和繼發性不孕癥的影響，在世界范圍內其發病率日趨升高[2]。

人乳頭瘤狀病毒（human papilloma virus，HPV）最常通過性傳播感染，根據誘導惡性腫瘤的能力，依基因型可以分為兩組，低危組導致良性病變，如生殖器疣和呼吸道乳頭狀瘤病，而高危組持續感染可導致宮頸、陰道、外陰、肛門甚至消化道腫瘤形成。HPV感染通常是無癥狀的，大多數患者感染初期未能意識到。即便感染也不一定會導致細胞損傷或增殖，目前HPV 感染是否可以導致生殖功能損傷尚未可知。為了在生殖保健中建立HPV管理的最優實踐策略，有必要對HPV感染和生殖健康之間的關系進行研究[3]。

1 資料與方法

在Pubmed 和ScienceDirect 數據庫平臺上進行系統文獻檢索。檢索擴展從1994年1月至2014年1月。以下搜索術語與“人乳頭瘤狀病毒”組合使用：生育力、受精、不孕、流產、不育和生殖健康。所選出文獻進行摘要篩選，排除非HPV感染和生殖健康的研究，并進行全文閱讀。文章應系統地包括關于HPV 和生殖健康之間基于人群的相關性研究結果，排除未進行HPV感染組和對照組比較的論文。同時檢索基于體外實驗的文獻，以解釋HPV 感染對生殖健康的影響，進而更深入地了解病毒可能影響生殖健康的機制。從選定文獻收集的數據集中在幾個主要方面：不同組的HPV 感染率、基于人群研究中的HPV感染率和生育率結果之間的統計學相關性及體外實驗研究的主要結論。

2 結果

文獻檢索共收集了1 011篇文獻，初步篩選后，得出115篇文獻。排除非英語文章，有62 篇文獻通過摘要篩選。經過摘要篩選和全文閱讀后，共有11 篇文章符合選取標準。搜索數據流程圖見圖1。

從檢索過程來看，許多研究團隊對HPV感染和人類生殖健康之間可能存在的相互作用感興趣。來自關于HPV 和生殖健康間關系的多種研究數據涉及生殖功能的不同方面。符合納入標準的文章主要集中在HPV 感染及其與體外受精或妊娠結果的關系。本研究主要討論HPV感染和生殖健康，而不特別考慮HPV持續性感染。因此，將所得文獻合并為兩組：一組5 篇關于HPV 對體外受精外用藥的影響的文章[4-8]，另一組6篇文章研究HPV感染對妊娠的影響[9-11，13-15]。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Document screening flow chart

3 討論

3.1 HPV 感染與體外受精 體外受精（in vitro fertilization，IVF）和人工授精是許多不育夫婦受孕的醫學輔助解決方案，這些方法能改變夫婦的精液參數或改善子宮頸抗精子抗體的產生。因此，對于精液HPV感染相關的生育力降低情況，體外受精和胚胎移植是相對較好的選擇。眾所周知，精子細胞優先在兩個不同的位點吸附HPV 顆粒，這種吸附不會消除有活力的精子細胞，但對HPV感染是否影響受精后的生理過程尚不明確。因此，對HPV 與IVF 結局的關聯研究被納入研究。其中有2項研究揭示HPV感染和IVF失敗之間的統計學相關性。在意大利，HPV 感染女性的IVF 失敗率為40%，而對照組僅13.5%（P＜0.05）[4]。在美國一項研究結果顯示：HPV 陽性婦女與對照組比較IVF 失敗率更高（76.5%vs. 57%，P＜0.02）[5]。這些研究提供的流行病學證據表明HPV 與 IVF 失敗有關。Tanaka 等[6]研究了 HPV 基因型特異性對IVF 結果的影響，收集192 名接受試管嬰兒的婦女子宮頸分泌物及配偶的99 個精液樣本，采用RT-PCR 進行HPV 16 型DNA 檢測，發現只有10 名女性（5.5%）和4 名男性（4.0%）的HPV 16 型 DNA 陽性。這項研究結果顯示 ，HPV 16 與 IVF 失敗無關，其他HPV 亞型對否會造成IVF 失敗還需要進一步研究探討，同時闡述HPV 相關的IVF 失敗的機制。考慮到HPV 不干擾卵母細胞受精，HPV 感染導致的不良結果在IVF 中可以解釋為：①宮頸HPV 感染誘導細胞病變；②影響胎兒健康。有研究顯示，歐洲婦女中HPV誘導的宮頸病變是亞洲婦女的兩倍，IVF與一般人群相比有明顯差異[7]。然而，也有研究未能找到IVF結果與細胞學異常之間的關聯。因此，需要更多調查以驗證這一假設[8]。

3.2 HPV 感染與女性不育及流產 與女性生殖道中HPV 致癌作用的大量研究比較，目前仍較缺乏HPV感染影響女性生育能力（如激素平衡或卵母細胞產生）的研究。HPV 感染和妊娠結局之間可能存在的關系值得進一步探索。大多數研究討論其流行病學，少數學者進行體外實驗來以了解HPV病毒對生殖健康的影響。

為了揭示HPV 對妊娠結局的影響，本研究比較了HPV 感染和流產或妊娠期間胎膜早破間關系的研究結果。Gomez等[9]的體外研究證明用攜帶HPV16基因組質粒轉染的滋養層細胞比未轉染或空質粒轉染滋養層細胞凋亡率高3～6 倍。這種細胞凋亡可能是HPV感染造成胎盤機能障礙，降低胚胎種植能力，并最終導致妊娠早期流產或胎膜早破。本研究還進行了病例對照流行病學研究，比較流產婦女和對照組的HPV 感染率（見表 1）。Gomez 等[9]及 Hermomat 等[10]研究證明了HPV 和流產或胎膜早破之間的關聯，比較自然流產，或胎膜早破情況下胎盤的感染率。Cho 等[12]采用HC2 法在產后6周對311 例患者（包括45 例早產、50 例胎膜早破、21 例先兆子癇和8 例妊娠糖尿病患者）進行高危人乳頭瘤狀病毒（high risk- human papilloma virus，HR-HPV）檢測，結果顯示HR-HPV 感染的發生率為14.1%，與未HR-HPV 感染的女性比較，HR-HPV感染女性的胎膜早破發生率更高，HR-HPV感染與胎膜早破風險增加呈正相關（OR=2.380；95%CI=1.103～5.134）。如果HPV感染導致胎膜早破，則可能引發流產。另外還有研究顯示，墮胎史與HPV 高感染率具有相關性。Skoczynski等[11]有不同的看法，其研究結果顯示，高危基因型HPV 16 和18 與流產之間的關聯差異無統計學意義。Conde 等[13]進行的病例對照研究中，發生自然流產的女性HPV感染率高于對照組的HPV感染率，但差異無統計學意義。因此，需要更多的深入研究以闡述HPV在妊娠期間產生的影響，并確定HPV和流產之間的關聯是否與基因型相關。

表1 HPV感染與流產的關系Table 1 The relationship between HPV infection and miscarriage

Bennani等[14]進行病例對照研究探討了HPV在復發性流產中的可能作用，比較了具有多次流產史的婦女和至少有一次妊娠并且沒有自然流產史婦女的HPV感染率。結果表明，在無復發性流產史的婦女組中，HPV感染率更高。這一觀察結果提示：①免疫反應可能使復發性流產的婦女避免發生子宮頸HPV 感染；②發生復發性流產的婦女清除HPV 感染的能力比無流產史的婦女更強。HPV 感染可導致不良作用，例如胎膜早破或流產，實質上是HPV 感染滋養層細胞，進而破壞了胚胎健康和種植能力。即使宮頸HPV 感染可以保持沉默不造成細胞損傷，感染HPV 的婦女可以孕育健康胚胎，但有可能因為病毒傳播到嬰兒，從而發生胎膜早破或流產的風險[15]。

4 結論

眾所周知，HPV 感染具有在生殖道和呼吸消化道誘導惡性腫瘤的能力。值得注意的是，HPV 感染能導致生育力下降或不育等后果。HPV 感染影響生殖健康與多重因素相關：①精子細胞的凋亡；②通過細胞計數減少、遷移率降低和抗精子抗體水平的增加改變精液質量；③胚胎細胞中的凋亡；④流產或胎膜早破。即便HPV 不是主要原因，其也是降低生育力或導致不孕的高風險因素。妊娠婦女或其伴侶的HPV感染可增加早產、流產和病毒傳播給新生兒的風險。因此，在男性和女性不孕不育診斷和行IVF 治療前進行HPV 檢測具有重要意義。

綜上所述，仍需要更多的深入研究來闡述HPV感染影響女性和男性生殖系統的機制，并確定HPV持續性感染在生育力改變中的作用。