康復新液治療放射性食管炎的Meta分析

陳偉，申月明，曾亞

（長沙市中心醫院消化內科，湖南 長沙 410008）

放射治療是目前治療肺癌、食管癌等其他縱膈腫瘤的重要手段之一。由于食管的鱗狀上皮對放射性物質敏感，因此，在放療過程中可能會發生放射性食管損傷，導致食管黏膜充血、水腫，輕者引起反酸、吞咽困難及胸骨后疼痛，嚴重者可出現食管穿孔或食管氣管瘺，影響放療療效的同時也極大的影響患者的生存質量。Baker等[1]認為放射性食管炎是胸部惡性腫瘤放射治療劑量限制性的不良反應。

康復新液是一種中藥黏膜保護劑，從美洲大蠊干燥蟲體中提取而來，其主要成分為多元醇類及肽類活性物質，可抑酸、抗炎、促進血管新生、蓋上微循環，加快肉芽組織生長，修復創面[2]。近年來，康復新液治療放射性食管炎的臨床研究已有部分報道，但缺乏對其治療放射性食管炎療效的系統評價。本研究采用Meta分析對康復新液治療放射性食管炎的臨床療效進行評價，為其臨床在臨床中的應用提供可靠依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中國知網、萬方數據庫及維普醫藥信息資源系統，收集2019年3月前公開發表的關于康復新液單用或者聯合用藥治療放射性食管炎的文獻。檢索不限地域，發表類型及語言。主要檢索詞包括：中文檢索詞“康復新”“康復新液”“放射性食管炎”和英文檢索詞“Kangfuxin”“Kangfuxin Ye”“Kangfuxin liquid”“Radiation esophagitis”。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①研究對象：經病理組織活檢確診為食管癌、肺癌或其他胸部腫瘤并進行放射性治療的患者；②干預措施：比較康復新和其他西藥、中藥單藥或者聯合治療放射性食管炎的臨床研究。排除標準：①研究對象為非放射性食管炎患者；②治療組干預措施采用其他非藥物治療；③單純描述性研究，無對照組；④護理研究、動物實驗、綜述等非臨床研究。

1.3 數據提取和質量評價 由兩名評價者獨立的按照預先制定的納入與排除標準進行文獻篩選，意見不一致時協商解決或參考第三方意見。提取的資料包括文獻基本信息，實驗設計，主要檢測數據：RTOG（Radiation Therapy Oncology Group）放療毒性標準，反射性食管炎治療有效率，放射性食管炎發生時間。

1.4 統計學方法 采用統計軟件STATA 12.0版本進行數據分析。以I2檢驗進行異質性分析，若I2＞50%，認為有異質性，采用隨機效應模式，否則采用固定效應模式，以P＜0.05為差異有統計學意義。對于等級資料及二分類變量，計算OR值及95%可信區間；對于連續型變量，計算其加權均數差（weighted mean difference，WMD）及95%可信區間。納入文獻的發表偏移則用漏斗圖描述。

2 結果

2.1 檢索過程及納入文獻研究特征 在6個數據庫中共檢測到相關中文文獻73 篇，其中在維普數據庫、中國知網、萬方數據庫查閱到相關文獻分別為24篇、27篇、22篇，未檢索到康復新液治療放射性食管炎的英文文獻。閱讀題目及摘要排除4篇，進一步閱讀全文，重復報道1篇，無對照組3篇，主要結果缺失3篇，最終共18篇文獻納入研究。文獻納入的過程詳見圖1。

納入的18 篇文獻，其中隨機對照試驗12 篇[3-14]，非隨機對照試驗6篇[15-20]。隨機對照實驗中僅有3篇文獻[6，9，11]描述了隨機方法（隨機數字表），另有1篇文獻[5]采用就診次序隨機分配，其他文獻未提及隨機方法。幾乎所有的文章均為涉及盲法實施和分配隱藏，僅1篇文獻[20]提及脫落失訪。所納入的文獻質量普遍較低。

共1 418 例患者納入研究，其中治療組715 例，對照組703例。文獻發表時間從2006年至2018年，均可獲得全文，其 中 13 篇 文 獻[3-8，11-15，18-19]報 道 了 RTOG 分 級 ，9 篇 文獻[3，7，9-12，15-17]報道了治療有效率，5 篇文獻[4-5，18-20]報道了放射性食管炎發生時間。文獻的特征詳見表1。

圖1 文獻納入過程Figure 1 Literature inclusion process

2.2 RTOG 放療毒性的有序資料結果 共納入13 篇文獻進行Meta 分析，經固定效用模式分析顯示（OR=0.393，95%CI：0.310～0.497，P=0.000），與對照組比較，使用康復新液治療組將放射性食管炎降低一個及一個以上等級的可能性增加了61.8%，見表2。

經隨機效用模式分析顯示（OR=0.306，95%CI：0.240～0.391，P=0.000），見表3。與對照組比較，使用康復新液治療組將放射性食管炎降低一個及一個以上等級的可能性增加了69.4%。

表1 納入研究的基本信息Table 1 Basic information included in the study

表2 RTOG放療毒性的有序資料Meta分析結果（固定效應模式）Table 2 meta-analysis results of sequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Fixed effect model)

表3 RTOG放療毒性的有序資料Meta分析結果（隨機效應模式）Table 3 meta-analysis results ofsequential data of RTOG radiotherapy toxicity(Stochastic effect model)

2.3 治療放射性食管炎的總有效率 共納入9篇文獻進行Meta 分析，異質性檢驗提示各文獻之間沒有異質性（I2=13.9%，P=0.318），采用固定效應模式。698例患者結果顯示治療組及對照組總有效率差異有統計學意義（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）；對于康復新液單用及聯合用藥分別進行統計分析，結果顯示，兩組總有效率差異具有統計學意義（OR=3.829，95%CI：1.612～9.099，P=0.002；OR=8.731，95%CI：4.755～16.033，P=0.000），表明康復新液單用及其聯合用藥治療組其總有效率要高于常規藥物治療放射性食管炎的總有效率，見圖2。

圖2 總有效率森林圖Figure 2 Forestplotoftotal efficiency

2.4 放射性食管炎發生時間 共納入5篇文獻進行Meta分析，異質性檢驗提示各文獻之間具有顯著異質性（I2=93.9%，P=0.000），采用隨機效應模式。378 例患者結果顯示，治療組及對照組放射性食管炎發生時間比較差異有統計學意義（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000），表明治療組的加權均數差高于對照組，康復新液能推遲放射性食管炎的發生時間，見圖3。

2.5 發表偏移 對康復新液治療放射性食管炎的RTOG 分級進行漏斗圖分析，顯示所納入的研究明顯不對稱，具有較明顯的發表偏移，見表4。

圖3 放射性食管炎的發生時間Figure 3 The time of radioactive esophagitis

圖4 RTOG放療毒性的發表偏移Figure 4 Publication deviationofRTOG radiation toxicity

3 討論

通過系統評價1 418 例患者參與的18 項臨床試驗，對康復新治療放射性食管炎的臨床療效進行Meta 分析。結果顯示，同其他藥物比較，對于在縱膈腫瘤放療中出現的放射性食管炎患者，康復新及其聯合用藥能夠降低RTOG 等級（OR=0.393，OR=0.306），同時能夠降低發生率（OR=6.742，95%CI：4.123～11.026，P=0.000）并能推遲放射性食管炎的發生時間（WMD=4.800，95%CI：2.940～6.660，P=0.000）。

本研究產生異質性的原因可能有：①治療組雖均使用康復新治療，但康復新使用的時間、劑量和次數不完全一致；②各組間的聯合用藥不一致；③對于縱膈腫瘤的類型、大小不同使用的放療劑量等也不相同。

康復新液是從美洲大蠊蟲體的乙醇提取物制成，具有通行血脈、養陰生肌的功效[21]。其主要成分為多元醇類、肽類、粘糖氨酸、黏氨酸和多種醋生長因子，是抗生素、激素等不能比擬的[22]?？祻托乱耗軌蛑委煼派湫允彻苎椎臋C制可能有：康復新液有效增強了創口牽張強度，能增加創面內膠原的產生和沉淀，促組織重建。具有抗炎和傷口愈合性質，促進肉芽組織和血管生成、壞死組織脫落以及修復各種潰瘍和創面[23]。此外，康復新液中的黏糖氨酸具有活化非特異性細胞的免疫功能，增強巨噬細胞對病原物質的吞噬作用，增加中性粒細胞的數量、趨化和吞噬功能，同時通過分泌活性物質對抗炎癥和組織修復，達到抗炎消腫的功能[24]。

本研究的局限在于：①所納入的文章均為中文文獻，無英文文獻，存在有發表偏移；②所納入的文獻質量普遍較低，所有的試驗均不設雙盲，雖然提及隨機分配，但僅有三篇文獻[6，9，11]描述了隨機方法（隨機數字表），其他文獻未提及隨機方法，無文獻提及分配隱藏，提示存在一定的選擇偏移。

因此，還需要大樣本、高質量、多中心、隨機、雙盲的隨機對照試驗以明確其療效和安全性。