新型冠狀病毒肺炎合并細菌及真菌感染的診療特點

賴展翔 范穎敏 區靜怡 陳美君 陳星 石亞玲 李凌華 陳萬山

廣州市第八人民醫院1檢驗科，2感染病中心（廣州510060）

自2019年12月下旬以來，由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球蔓延。SARS-CoV-2 除累及呼吸系統發生肺部感染癥狀外，還累及消化、循環、神經和泌尿等多個系統［1］。本文對COVID-19 合并細菌/真菌感染的病例進行年齡、基礎病、臨床分型、炎癥指標、感染菌株及藥敏和臨床抗菌藥物使用的療效進行分析，從而為此類患者的診治提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料收 集2020年1月23日 至4月22日期間廣州市第八人民醫院收治的125 例進行過各類標本細菌（真菌）培養的COVID-19 患者病例資料，其中男69 例，女56 例，年齡范圍7 ～90 歲。樣本包括71 例血培養；36 例痰/肺泡灌洗液呼吸道標本培養；14 例中段尿培養；1 例尿道分泌物培養；3 例大便培養。所有COVID-19 確診病例除具有明確的流行病學史和符合的臨床表現外，呼吸道標本或血液標本實時熒光定量聚合酶鏈式反應（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測SARS-CoV-2 核酸陽性。研究對象均簽署知情同意書。

根據國家衛健委發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［2］，符合以下條件之一的患者診斷為危重型：（1）出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；（2）出現休克；（3）合并其他器官功能衰竭需收入ICU 治療。其他為普通型。

1.2 實驗方法采用上海希森美康醫用電子有限公司SYSMEX XN-A1 血細胞分析儀及配套試劑進行血常規（WBC）檢測；采用深圳普門科技股份有限公司PA990 特定蛋白分析儀及配套試劑進行CRP 檢測；采用上海羅氏診斷有限公司Cobas 8000電化學發光分析儀及配套試劑進行PCT 檢測。采用美國BD（Becton，Dickinson and Company）公司FX-400 全自動血培養儀進行血標本增菌培養，采用鄭州安圖生物有限公司提供的培養基進行其他類型標本培養；采用生物梅里埃（Biomerieux）質譜儀進行細菌鑒定。采用生物梅里埃VITEK2-COMPACT 全自動細菌鑒定藥敏儀和配套藥敏卡進行藥物敏感試驗；藥敏標準參照CLSI 的M-100 第30版執行。所有項目均嚴格按照儀器和試劑說明書及操作規程進行操作。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析與處理，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，獨立樣本間的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。以P＜0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COVID-19 患者合并感染病原菌菌株分布125 例各類細菌（真菌）培養標本中共有19 例培養陽性，其合并感染病原菌菌株分布如表1 所示。

表1 COVID-19 肺炎患者合并感染病原菌菌株分布及相關臨床情況Tab.1 Distribution of strains and clinical conditions of COVID-19 pneumonia complicated with bacterial & fungal infection例

2.2 培養陽性組與培養陰性組各項臨床相關情況比較細菌（真菌）培養陽性的COVID-19 患者在平均年齡、是否有基礎病以及COVID-19 臨床分型方面與培養陰性組相比差異有統計學意義（均P＜0.01），見表2。

2.3 培養陽性組與培養陰性組炎癥指標比較細菌（真菌）培養陽性的COVID-19 肺炎患者WBC 計數、CRP、PCT 均明顯升高，與培養陰性患者相比差異有統計學意義（均P＜0.01），見表3。

表2 培養陽性組與培養陰性組臨床相關情況比較Tab.2 Comparison of clinical correlation between positive culture group and negative culture group例（%）

表3 培養陽性組與培養陰性組炎癥指標比較Tab.3 Comparison of inflammatory indexes between the positive group and the negative group M（P25，P75）

2.4 體外藥敏試驗結果、臨床抗菌藥物使用情況及愈后培養陽性的COVID-19 肺炎患者體外藥敏試驗結果、臨床抗菌藥物使用情況及愈后見表4。

表4 培養陽性的COVID-19 患者藥敏結果、臨床抗菌藥物使用及愈后情況Tab.4 Antibiotic susceptibility，use of antibiotics and recovery of cultured positive COVID-19 patients例

3 討論

本研究的結果顯示，痰/肺泡灌洗液標本培養陽性率最高（占47.4%），可見COVID-19 患者合并細菌感染主要以呼吸道感染為主，這與SARS-CoV-2以呼吸道傳播為主、首先侵犯呼吸系統、造成呼吸系統免疫力下降，從而導致細菌并發感染有關。本研究19 例培養陽性的COVID-19 患者中，6 例（31.6%）中段尿培養陽性，尿道分泌物及大便各1 例陽性，可見，除呼吸系統外的泌尿、生殖和消化系統也可并發細菌感染，最近陸續有研究發現，可以從COVID-19 患者的眼結膜、糞便、尿液中分離得到SARS-CoV-2［3］。ZHANG 等［4］研究發現，從患者肛門拭子和血液中均能檢出SARS-CoV-2［4］；GUAN 等［5］也 從COVID-19 患者糞 便 中分離出了SARS-CoV-2。這說明SARS-CoV-2 可累及多系統、多臟器，引起機體各系統免疫力下降。因此，除呼吸系統外，其他系統細菌感染的防治仍不可忽視。

本研究對培養陽性組與培養陰性組在平均年齡、是否有基礎病及COVID-19 臨床分型方面作了比較，兩組之間差異有統計學意義，年齡偏大，有基礎病的危重型COVID-19 患者更容易合并細菌感染。大量的臨床統計也顯示，ICU 收治的患者比普通患者年齡更大，＞70 歲的人群從出現首次癥狀到死亡的中位天數短于＜70 歲的人群。提示患者年齡及基礎性疾病可能是導致嚴重并發癥甚至死亡的危險因素［6］，但仍有少量的無基礎疾病的普通型患者同樣可合并細菌及真菌感染，這可能與患者當時的身體疲勞程度、精神因素、免疫狀況相關。

有研究發現，單純COVID-19 患者WBC 比正常人低，PCT 與正常人無顯著性差異，CRP 比正常人高［7］。本研究的結果顯示，COVID-19 患者合并細菌感染時，其炎癥指標WBC、PCT、CRP 都比單純COVID-19 患者高。因此，及時檢測WBC、PCT、CRP，盡早鑒別COVID-19 患者是否發生合并感染，對COVID-19 患者的臨床救治有重要的意義。

本研究收集的病例中，COVID-19 患者合并細菌感染時臨床經驗用藥首選莫西沙星，其次頭孢哌酮/舒巴坦進行預防和抗感染治療，因細菌性肺炎應用莫西沙星治療的效果顯著，白細胞正常率較高，且不良反應發生率較低［8］。與應用頭孢克洛相比，應用莫西沙星對老年社區獲得性細菌性肺炎患者進行治療可取得更優的臨床效果，而且較少引起不良反應［9］。更多的臨床實踐表明，64.4%的患者在接受抗病毒治療同時接受了抗菌治療（包括莫西沙星、頭孢曲松、阿奇霉素）［10］。從本研究治愈率可見，莫西沙星效果確實顯著（治愈率86.7%），頭孢哌酮/舒巴坦效果也很好（例數少）。但藥敏試驗結果也顯示，兩種藥都有耐藥菌株出現，所以及時做細菌培養及藥敏試驗，根據藥敏結果合理使用抗菌素是十分重要的。另外，19 例患者在這兩種抗菌素治療過程中，有7 例患者出現念珠菌感染（占36.8%）。念珠菌是上呼吸道、消化道、泌尿道的正常寄居菌，然而過量的抗菌素使用，有可能打破了原來的菌群平衡，從而使念珠菌變成條件致病。老年患者或合并基礎性疾病的患者易繼發細菌和真菌的混合感染，余進等［11］研究指出，對重癥COVID-19 繼發侵襲性真菌感染，實驗室診斷要及時準確。所以加強細菌/真菌學監測，有感染指征時及時應用適宜的抗菌藥物，避免盲目用藥，尤其是聯合使用廣譜抗菌藥物［12］，并注意用藥時機和用藥時間，根據患者病情作正確調整是十分重要的［13-14］。

綜上所述，COVID-19 患者特別是年齡偏大、有基礎病的重型患者，應盡早檢測WBC、PCT、CRP以診斷是否合并細菌及真菌感染；對于疑似合并細菌及真菌感染者，盡快做相關標本的細菌培養、藥物敏感試驗；合理使用敏感抗菌藥物，及時控制細菌及真菌感染。