2020年諾貝爾化學獎與生物演化

張田勘

2020年的諾貝爾化學獎授予美國的詹妮弗·杜德納和法國的艾曼紐爾·卡彭特，以表彰她們發明基因修飾方法CRISPR-Cas9。這個獎與生物演化有關。從廣義的生命現象看，CRISPR涉及生物的寄生、共生和生命的相互制約。從狹義而言，CRISPR與免疫和疾病息息相關，并能解釋生物的免疫機理。

簡單地說，CRISPR呈現的表象和本質完全可以說明，即便沒有疫苗和藥物，新冠肺炎及其他許多疾病也可以被人類的免疫機制戰勝。當然，有藥物和疫苗更好。

CRISPR稱為規律成簇間隔短回文重復，是一類廣泛分布于細菌和古細菌基因組中的重復結構。Cas是Caspase的簡稱，全稱是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，是一組蛋白酶，Cas9是其中之一。此外，與CPISPR一起發揮功能的還有其他酶，如核酸酶蛋白Cpf1，因此也可稱為CRISPR/Cas系統。

CRISPR在近一半細菌和所有的古細菌中都存在，是細菌對付噬菌體和病毒入侵的一種免疫手段。如同真核生物，如人類一樣，細菌這類原核生物對付外來入侵者也有兩大類免疫手段：天然免疫系統（非特異性免疫、固有免疫）和后天免疫系統（特異性免疫、獲得性免疫或適應性免疫）。

細菌的天然免疫系統包括限制性修飾（R-M）系統、DNA干擾、毒素抗毒素系統等，是非特異性的防御措施;細菌的獲得性免疫系統是高度特異性的防御手段，CRISPRCas系統就是典型代表。

當噬菌體感染細菌時，一些細菌會在靠近CRISPR序列前導區處插入一段和噬菌體序列一致的間區序列，相同的噬菌體再次感染細菌時，細菌的CRISPR-Cas相關基因產物利用類似RNA干擾的機制剪除入侵的噬菌體，以保護自身不被噬菌體吞噬。細菌的這種獲得性免疫能力居于核酸之內，因此這種免疫力可以遺傳。研究人員還發現，細菌體內還有另外10種未知的免疫防御系統，賦予細菌抗御外來生物入侵的強大能力。

相較于細菌，人類的免疫功能更為強大。人類基因在漫長的生命演化過程中積淀了很多對新冠病毒和其他病原體的防御機制，只是現在還不清楚而已。

幸運的是，研究人員正在發現人類極具潛力的免疫能力。瑞典卡羅林斯卡研究所和德國馬克斯·普朗克進化人類學研究所的研究團隊，最近在《自然》雜志發表文章指出，現代人約6萬年前與生活在歐洲的尼安德特人婚配后，取代了后者的一種對疾病脆弱的基因。因此，大多數人即便在今天柒上新冠肺炎也不會發展到重癥，從而避免了死亡風險。這種基因也可以稱為新冠重癥核心風險基因。

這個基因位于5號染色體上，有約5萬個堿基對，是單倍型。由于智人與尼安德特人的雜交，今天現代人的基因組中還有1%～4%的尼安德特人基因成分。有新冠重癥核心風險基因的病人需要呼吸機（人工通氣）的概率，是沒有這種基因的普通新冠肺炎病人的約5倍。

蕓蕓眾生中，只有少數人攜有新冠重癥核心風險基因。他們更容易發展為呼吸衰竭，因此死亡的風險更高。對于大多數人來說，由于體內并沒有保留新冠重癥核心風險基因，即便感染新冠病毒，也不會惡化到呼吸衰竭和吸氧。統計表明，南亞人群中攜帶有新冠重癥核心風險基因的占50%，歐洲人群約8%攜帶這種基因，美洲人群約4%攜帶這種基因。但在非洲和東亞人群中，幾乎沒有人攜帶這種基因。

因此，一般人即便患上新冠肺炎，也不太可能出現呼吸衰竭重癥，再加上較好的醫療條件，大概率會完全康復。

不同生物之間展開的吞噬與反吞噬、入侵與反入侵的演化，從來都是雙邊或多邊博弈，并最終形成一種勢均力敵、平衡或制約的結果。新冠病毒入侵人體同樣如此。傳染病和免疫學家已經提出一種假說，新冠肺炎病毒或其他病毒從動物到人（一種宿主到另一種新宿主）的傳播主要依循兩種原則。一是病毒不太適應新的宿主（人），會減少毒性，對人的傷害不是很大，但可以長時間寄居在人體，維持較長的生命周期。二是病毒適應新的宿主（人），同樣或變本加厲增加毒性，致人于死地，然后同歸于盡。

新冠病毒是前者，狂犬病病毒是后者。現在，盡管新冠肺炎的全球病死率為2.5%左右，遠比流感0.1%的病死率高，但相對于病死率達到60%～100%的鼠疫和狂犬病，新冠病毒導致的肺炎已經與令人討厭但不構成重大威脅的流感病毒差不多。原因在于，新冠病毒如同威脅性并不是太大的流感病毒一樣，有一個有限的通常是精簡的基因編碼，它能演化到對宿主的免疫系統采取逃避、攻擊或劫持的策略。這種適應和妥協于宿主環境的特性，會改變病原體的表型和特點，因而可以獲得永續發展，與人類共存亡。

疫情的發展表明，新冠病毒在變異，而且毒性在減小。早在2020年2月，歐美研究人員就發現了在歐洲和美洲流行的新冠病毒的變異體D614G，但沒有發現這種變異體導致新冠肺炎重癥的證據。后來，多個國家發現，新冠病毒變異體D614G正在廣泛傳播，但這些地區和國家的新冠肺炎死亡率在下降。這種吻合性顯示，這可能是一種毒性減弱的新冠病毒變異體。

另一方面，與新冠病毒形成鮮明對比的狂犬病病毒的新研究，也間接證明了病毒入侵人體的兩種策略中的另一種策略——與宿主同歸于盡。英國研究人員在2020年11月17日出版的《美國科學院院刊》發表一篇薈革分析文章，表明狂犬病病毒感染人是一種親緣關系較為疏遠的傳播，它比較適應人，會增強毒力致人死亡。這意味著狂犬病病毒跨物種到人身上后，會限制其進一步傳播。絕大部分感染者會死亡，也就終止了狂犬病在人際之間的大范圍傳播。

不過，生物演化并非只是涉及病原體與人，還涉及病原體與其他生物（動植物）。前不久，丹麥計劃捕殺1700萬只水貂，原因是從2020年6月至今，丹麥已發現超過200人感染了與貂養殖場有關的新冠病毒，其中10余名患者感染了一種“獨特”的變異新冠病毒。這意味著新冠病毒可能在養殖水貂體內發生變異，又回傳給人類。此外，水貂身上的變異病毒可能會對未來新冠疫苗的有效性構成風險。

如果只考慮人和新冠病毒的演化，以及現在提高的醫療水平和將要問世的疫苗，對于新冠肺炎病情發展是可以樂觀的。但是，如果還有其他中間宿主，如水貂作為病毒的演化和適應的轉移環境，就需要全面評估新冠病毒的危害性了。