伴門靜脈栓子的食管胃靜脈曲張破裂出血急診胃鏡下硬化術聯合組織膠注射術止血失敗的危險因素分析

丁鵬鵬，王滄海，李 莉，陳建宏，祁小寶，王艷玲，路 箏，張文輝，劉 紅

1 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 消化內科，北京 100038；2 解放軍總醫院第五醫學中心 肝硬化診療一中心，北京 100039

門靜脈栓子形成(portal vein embolus，PVE)常分為血栓或癌栓形成，是肝硬化失代償期或合并肝癌患者常見并發癥之一。門靜脈血栓發病率為0.6%～26%[1-2]，合并肝癌患者PVE比例更高。門靜脈出現栓子，阻礙門靜脈血液回流入肝臟，進一步增高門靜脈壓力，導致食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal-gastro variceal bleeding,EGVB)發病率升高，出血嚴重程度增加，臨床治療難度大。目前國內外指南[3-4]多推薦藥物輔助內鏡為治療EGVB首選方法。因出血急性期胃鏡下視野受限，急診套扎術實施困難，而硬化劑治療操作簡便，止血精準，組織膠注射治療胃靜脈曲張破裂出血，也可作為硬化術止血失敗后的挽救治療[5]。目前急診胃鏡下硬化術(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)序貫聯合組織膠注射術(histoacryla injection，HI)廣泛應用于臨床急診救治EGVB患者，但仍有10%～20%胃鏡止血失敗，更易導致死亡[6]。因此早期識別急診EIS序貫聯合HI治療失敗危險因素并早期干預有著重要意義。本研究通過分析急診胃鏡救治的合并PVE的EGVB患者的臨床資料，旨在探討其治療失敗危險因素，為臨床診治該類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月—2019年12月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院和解放軍總醫院第五醫學中心急診胃鏡救治的合并PVE的EGVB患者。

1.2 診斷標準及排除標準 EGVB診斷標準：急診胃鏡下發現曲張靜脈有糜爛、血栓、活動性出血(噴血、涌血、滲血)，或鏡下能夠見到新鮮血液，并能排除非靜脈曲張出血因素。靜脈曲張分期分級采用LDRf分型標準[7]，其中L為曲張靜脈所在位置、D為曲張靜脈直徑，Rf為靜脈曲張出血危險因素。因靜脈曲張出血急性期，門靜脈血容量快速下降，門靜脈壓力短暫降低，曲張靜脈直徑較前縮小，且大量鮮血附著影響紅色征判斷，故急診胃鏡下僅依據LDRf分型標準對曲張靜脈進行輕中重度分級。肝硬化合并PVE依據出血前3個月內腹部超聲或CT明確診斷。是否合并肝癌依據既往病史及腹部影像學檢查診斷。排除標準：肝硬化合并門靜脈高壓性胃病出血、異位靜脈曲張、胃黏膜糜爛、消化性潰瘍、消化道腫瘤等其他病因導致的上消化道出血及不能配合急診胃鏡下治療的患者，肝硬化合并門靜脈海綿樣變患者。

1.2 研究方法 所有入組患者均參照2015版《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[7]予以抑酸、止血、降低門靜脈壓力、抗感染、營養支持等藥物治療。并于臨床擬診EGVB 30 min內行急診床旁胃鏡檢查。術者均為長期從事食管胃靜脈曲張胃鏡下診療的高年資醫護人員。急診EIS方法：對每條破裂出血的目標血管依據曲張嚴重程度穿刺1-2針，硬化劑用量10～20 ml，硬化劑為陜西天宇公司聚桂醇。急診HI方法：采用“硬化劑+組織膠+硬化劑”的三明治法，依據曲張靜脈程度注射組織膠0.5～1.5 ml，組織膠為貝朗公司組織黏合劑[5]。依據出血部位選擇如下治療方法[5]：(1)食管：選擇急診EIS，如仍存在活動性出血，則序貫聯合HI；(2)賁門：近食管側選擇急診EIS并視情況序貫聯合HI，近胃底側，則翻轉鏡身選擇急診HI；(3)胃底：選擇急診HI。

術后24 h內再次出現嘔血、失血性休克、血紅蛋白濃度進行性下降等活動性出血表現則判定為止血失敗，組成止血失敗組，其他入選患者為止血成功組。比較兩組患者間一般資料、胃鏡下靜脈曲張及出血表現和血液生化指標結果。一般資料包括性別、年齡、肝硬化病因、肝硬化病程、合并肝癌情況、是否為首次出血。胃鏡下靜脈曲張及出血表現包括靜脈曲張程度、破裂出血部位、破裂出血表現。血液生化結果為患者出血前3個月內的血常規、凝血功能、肝腎功能。計算入組患者Child-Pugh分級、MELD評分，MELD=3.78×ln [TBil(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+ 6.43，并進行組間比較。

1.3 倫理學審查 本研究方案經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院醫學倫理委員會批準，批號：2019年科研倫審第41號，所有患者均自愿簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般資料 共收集患者109例，其中男78例，女31例，年齡37～74歲，平均(56.8±9.5)歲。急診胃鏡下止血成功81例(成功組)，止血失敗28例(失敗組)，兩組間一般資料均無明顯差異(P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組間靜脈曲張情況比較 詳細記錄兩組患者急診胃鏡下靜脈曲張及出血情況，并進行組間比較。結果示,兩組間急診胃鏡下靜脈曲張程度、靜脈曲張出血部位、胃鏡下靜脈曲張出血表現均無明顯差異(P值均>0.05)(表2)。

表2 兩組靜脈曲張情況比較

2.3 兩組間血液生化指標比較 詳細記錄患者出血前3個月內的血液生化指標，結果顯示，兩組間外周血WBC、PTA、TBil、Alb、CHE、Child-Pugh分級、MELD評分差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 兩組血液生化指標比較

2.4 止血療效影響因素的logistics回歸分析 將兩組間差異具有統計學意義的因素作為自變量，對急診EIS序貫聯合HI治療合并PVE的EGVB止血療效影響因素進行logistics回歸分析，結果顯示：WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分級為急診EIS序貫聯合HI治療合并PVE的EGVB失敗的獨立危險因素(P<0.05)(表4)。

表4 止血療效影響因素的logistics回歸分析

3 討論

當門靜脈出現栓子形成，血液回流受阻，影響門靜脈血液匯入肝臟，進一步加重門靜脈高壓。EGVB是危及失代償期肝硬化患者生命的急危重癥，25%～50%的該類患者死于出血后1周內[8]，其出血嚴重程度及臨床治療療效與門靜脈壓力密切相關。合并PVE的EGVB更為兇險，臨床治療難度更大，病死率更高。

EGVB治療主要包括藥物治療、內鏡治療、三腔二囊管壓迫止血、TIPS及外科手術[7]。目前外科急診手術僅作為藥物和內鏡止血失敗的挽救治療措施。三腔二囊管壓迫止血常用于無急診內鏡和TIPS治療條件及藥物無法控制的出血治療。TIPS除作為挽救治療外，對于高風險治療失敗的患者可早期實施TIPS，但合并PVE加大了急診TIPS手術難度，失敗風險高[9]。目前國內外指南多推薦藥物輔助內鏡治療，且首選套扎術[10]。但在本院臨床實踐中發現，靜脈曲張破裂出血急性期時，食管胃腔內積血，視野受限，套扎環釋放時機難以把握，而硬化劑治療操作簡便，止血精準[5]，有效率可高達97%，硬化術止血失敗后可予以組織膠注射挽救治療。組織膠注射術常應用于賁門延伸至胃底側及孤立胃靜脈曲張破裂出血治療。但有研究[6]報道仍有10%～20%急診胃鏡止血失敗，而合并PVE的失敗風險更高，更易導致死亡。因此早期識別并干預急診胃鏡治療合并PVE的EGVB失敗的危險因素具有重要意義。

食管胃靜脈曲張是門靜脈高壓導致開放的常見側支循環，靜脈曲張程度與門靜脈壓力高低密切相關，合并PVE的靜脈曲張程度更重[11]。目前國內指南推薦應用LDRf分型對曲張靜脈進行分期分級[7]。該分型通過描述曲張靜脈位置、直徑和出血危險因素，預測靜脈曲張出血風險，指導臨床靜脈曲張一級及二級預防治療，但缺乏其在靜脈曲張破裂出血急性期及急診胃鏡治療中指導作用的研究。在本院臨床實踐過程中發現，在靜脈曲張出血急性期，因貧血加重，食管及胃腔內大量積血，視野受限，影響紅色征判斷，且因門靜脈血容量丟失，門靜脈壓力短暫快速下降，靜脈曲張直徑縮小，均影響LDRf的評估。因此，在本院臨床實踐中主要參考該分型對靜脈曲張僅進行輕中重度分級，并依據曲張靜脈及其破裂出血所在位置進行治療方法的選擇。本研究中入組患者均為中到重度靜脈曲張，且止血失敗組重度靜脈曲張占比高，從一定程度上反映了兩組間門靜脈壓力差，提示靜脈曲張程度可能與急診胃鏡止血療效相關，但兩組間差異無明顯統計學意義，可能需多中心進一步擴大樣本量。目前依據LDRf分型，食管靜脈曲張推薦套扎術或硬化術，連續的食管胃靜脈曲張推薦組織膠注射術聯合套扎術或硬化術，胃靜脈曲張推薦組織膠注射術，但在本院實踐中發現，在靜脈曲張出血急性期，腔內積血及套扎器前端視野變窄，導致視野受限，均影響套扎術實施，且套扎術需要退鏡安裝套扎器并再次進鏡，增加患者痛苦及嘔吐風險，因此本院臨床實踐中主要應用硬化術序貫聯合組織膠注射術進行急診胃鏡下止血治療，具體方法選擇見本研究方法中所述。本研究結果未發現靜脈曲張出血部位及出血表現對急診EIS序貫聯合HI治療合并PVE的EGVB治療中的預測作用，但賁門靜脈曲張破裂出血止血失敗組占比高于成功組，可能與賁門特殊結構，位置狹小，操作困難相關[12]。胃底靜脈曲張止血成功率高，可能與組織膠快速凝固，止血確切相關[13]。

肝硬化疾病發展過程和嚴重程度直接影響門靜脈壓力高低[14]。肝臟主要功能包含物質合成和分解代謝。膽紅素代謝提示肝臟分解功能，血清白蛋白和凝血功能指標提示肝臟合成功能，且與凝血止血密切相關[15-16]。本研究結果顯示，止血失敗組PTA和Alb低于止血成功組，TBil高于成功組，均提示止血失敗組肝硬化疾病嚴重程度高于止血成功組，可有效預測止血療效。CHE提示肝臟儲備及代償功能，與肝臟疾病嚴重程度相關[15]，單因素分析中顯示，止血失敗組CHE低于止血成功組，但多因素logistic回歸分析顯示組間差異無統計學意義，可能與入組患者均為肝硬化嚴重失代償期，肝臟代償儲備功能均明顯下降相關。ALT和AST與肝臟細胞功能狀態相關，受多種因素影響，臨床預測價值有限[17]。門靜脈高壓繼發脾功能亢進導致外周血三系降低，Hb、PLT與凝血相關，但結果顯示兩組間差異無明顯統計學意義，考慮與兩組患者均為長期慢性脾功能亢進相關。本研究結果顯示止血失敗組WBC高于止血成功組，與Hb、PLT降低不平行，可能與存在繼發感染等相關，需要進一步研究。

肝臟Child-Pugh分級是臨床常用的評價肝臟功能及慢性肝病疾病嚴重程度的指標，其與門靜脈壓力高低相關，可用于肝硬化風險評估[18]。我國指南[7]指出Child-Pugh C級、INR>1.5、門靜脈直徑>13 mm 和PLT明顯減少，可預測肝硬化患者發生靜脈曲張的可能性，但缺乏其在急診胃鏡止血療效預測價值的研究。本研究結果顯示，止血失敗組Child-Pugh C級占比明顯高于止血成功組，而Child-Pugh A級明顯低于成功組，提示止血失敗組患者疾病嚴重程度更高，對于合并PVE的EGVB急診胃鏡止血療效具有很強的預測價值。MELD評分主要用于終末期肝病短期、中期死亡率的有效預測，有報道[19]其用于預測無靜脈曲張患者肝臟失代償的發展，亦可用于預測靜脈曲張出血的6周病死率，但尚無其對靜脈曲張止血療效預測的報道。MELD評分包含血肌酐、INR、TBil指標，血肌酐代表患者腎功能水平，可能受外周有效循環血容量影響，提示合并肝腎綜合征的可能，TBil提示肝臟分解代謝功能，INR代表肝臟合成水平，均與肝硬化疾病嚴重程度相關。本研究單因素分析結果示，止血失敗組MELD評分明顯高于止血成功組，但logistic回歸分析結果顯示其并非止血失敗的獨立危險因素，預測價值有限，可能與樣本量及數據非正態分布偏倚相關，需要進一步擴大樣本量并多中心前瞻研究。本研究為回顧性研究，既往腹部影像學未詳細記錄門靜脈栓子性質、范圍、大小等信息，尚需進一步前瞻性設計研究完善。

綜上所述，WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分級為急診EIS序貫聯合HI治療合并PVE的EGVB治療失敗的獨立危險因素。臨床醫生及急診胃鏡操作醫生對此類患者應引起高度重視，術前充分評估，提前干預，以期提高急診胃鏡止血成功率，改善患者預后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：丁鵬鵬、陳建宏負責課題設計，資料分析，撰寫論文；李莉、祁小寶、王艷玲參與收集數據，修改論文；王滄海、路箏、張文輝、劉紅負責擬定寫作思路，指導撰寫文章，并最后定稿。