肝硬化食管靜脈曲張患者門靜脈血栓形成的危險因素分析

左懷文, 沙啟梅, 孫 姣, 蔡智慧, 許洪偉, 劉 慧

1 山東大學附屬省立醫院 消化內科，濟南 250021； 2 山東省警官總醫院 特檢科，濟南 250002；3 山東第一醫科大學附屬省立醫院 消化內科，濟南 250021

門靜脈血栓(portal vein thrombosis, PVT)指在發生在門靜脈主干、肝內分支、脾靜脈或腸系膜上靜脈的血栓，是肝硬化的一種常見并發癥，在肝硬化患者中的發病率為0.6%～26%[1-3]。研究[4-5]發現PVT可加重門靜脈高壓，增加食管靜脈曲張首次出血和再出血的風險，從而影響肝硬化食管靜脈曲張患者的預后。Tarzamni等[6]證明重度的食管靜脈曲張往往伴隨著門靜脈血流流速變緩，從而誘發PVT形成[7]。因此食管靜脈曲張和PVT能形成惡性循環，使肝硬化患者預后不良。此外，中重度食管靜脈曲張往往需要短期內多次住院行周期性的鏡下治療，頻繁的影像學檢查不僅浪費了醫療資源，而且增加了患者的經濟負擔，因此制訂一項基于入院常規檢查的定量評估工具對于輔助醫生決策具有一定幫助。本研究聯合入院常規檢查指標建立列線圖以預測在肝硬化食管靜脈曲張患者PVT的發生風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年12月—2018年12月在山東大學附屬省立醫院收治的肝硬化合并食管靜脈曲張的患者338例，診斷符合肝硬化的診斷標準[8]，內鏡檢查證實存在食管靜脈曲張，排除肝惡性腫瘤、布加綜合征、非肝臟疾病合并PVT、合并凝血功能障礙的其他疾病者55例。最終納入符合標準患者283例，平均年齡(54.81±10.87)歲，其中男174例，女109例，基于超聲、CT或MRI檢查分為PVT組和非PVT組，其中PVT組119例，非PVT組164例。

1.2 研究方法 收集患者第1次入院或者距發現PVT最近1次入院的數據。一般資料：性別、年齡、病因、Child-Pugh分級、慢性病病史、手術史；實驗室檢查：WBC、Hb、PLT、TBil、Alb、AST、ALT、TG、TC、LDL-C、HDL-C、PT、國際標準化比值(INR)、D-二聚體；影像學檢查及內鏡檢查：血栓分布部位、門靜脈主干內徑、腹水量、脾臟厚度、食管靜脈曲張程度。

1.3 PVT的診斷和評估 采用彩色多普勒超聲、CT或MRI評估門靜脈是否存在血栓及其分布。PVT組患者PVT分布情況如下：門靜脈主干或肝內分支107例(89.92%)(27例合并腸系膜上靜脈，5例合并脾靜脈，4例合并脾靜脈及腸系膜上靜脈)，單純脾靜脈6例(5.04%)，單純腸系膜上靜脈5例(4.20 %)，脾靜脈+腸系膜上靜脈1例(0.80%)。

1.4 倫理學審查 本研究方案經過山東大學附屬山東省立醫院倫理委員會批準[省醫倫批第(SWYX:NO.2020-074]。本研究為回顧性研究，經倫理委員會批準豁免患者知情同意。

2 結果

2.1 一般資料 兩組患者年齡、性別、慢性病病史、病因及藥物應用史比較差異均無統計學意義(P值均>0.05)，PVT組的Child-Pugh分級及脾切除史比例高于非PVT組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 臨床資料比較 兩組在WBC、PLT、TG、D-二聚體、脾臟厚度方面之間差異均有統計學意義(P值均<0.05), 而在Hb、Alb、AST、ALT、TC、LDL-C、HDL-C、TBil、PT、APTT、INR、腹水程度、門靜脈主干內徑、食管靜脈曲張程度和肝性腦病方面差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床資料比較

2.3 多因素回歸分析結果 將單因素分析中差異有統計學意義的WBC、PLT、TG、D-二聚體、脾切除史、Child-Pugh分級及臨床認為相關的PT、門靜脈主干內徑8個因素納入多因素logistic回歸。結果顯示，TG水平降低、脾切除史、D-二聚體水平升高、PT延長是肝硬化食管靜脈曲張患者PVT形成的獨立危險因素(表3)。 基于這些結果，建立了列線圖(圖1)，其C指數值為0.745，校準曲線顯示PVT發生的觀測值和預測值之間有較好的一致性(圖2)。需說明，由于80例患者有脾切除史，為了避免損失大量樣本，未將脾臟厚度納入多因素分析。

圖1 預測肝硬化食管靜脈曲張患者PVT形成的列線圖

圖2 模型校準圖形

3 討論

目前PVT在肝硬化食管靜脈曲張患者中很常見，其能夠增加患者首次出血和再出血的風險，從而影響患者的預后。因此，在此類患者中，早期識別和預防PVT形成具有重要意義。在本研究中PVT占比42.04%，顯著高于PVT在肝硬化患者中的發病率0.6%～26%，一方面可能與納入患者都存在食管靜脈曲張有關[6,9]，另一方面，地區間的轉診偏移也不能排除。

表3 多因素logistic回歸分析

已有幾項研究[3,7,9]報道了在肝硬化患者中PVT形成的危險因素，但是這些結果并不一致，且缺少一個定量工具去預測在肝硬化食管靜脈曲張患者中PVT形成的風險。

與以往研究不同，本研究納入了多個脂類變量，經過多因素分析發現，TG水平降低是PVT形成的獨立危險因素。肝臟是脂質和脂蛋白合成代謝的重要器官。有研究[10-12]表明，肝硬化和肝癌的患者中TG水平顯著低于正常人和肝炎患者。肝臟疾病的嚴重程度被認為與靜脈血栓形成風險增加有關[13]。因此，TG水平降低可能僅是肝功能降低的表現，在單因素分析中，PVT組的Child-Pugh等級也高于非PVT組，但在多因素回歸調整其他因素后，差異無統計學意義。因此，筆者認為TG水平降低與PVT形成獨立相關。在一項急性腦卒中患者下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)的研究[14]中發現，DVT患者往往有更低的TG水平。在脊髓損傷DVT形成小鼠模型中也有類似的發現[15]。 此外，Okano等[16]報道TG水平與血小板活化能力呈負相關，且最近的研究[17-18]發現，較高的血小板活化水平在靜脈血栓形成中也扮演著重要角色。但是，既往很少有研究在PVT的形成中納入脂類變量，因此本研究未能找到更多相關的證據。此種關聯仍需要多中心大樣本研究來進一步的證實。

最近的研究[19]發現D-二聚體升高與PVT形成獨立相關, 另一項研究[20]顯示在脾切除后的患者中，PT時間的延長也與PVT形成有關。 Nery等[9]納入1243例肝硬化患者的隊列研究中發現PT延長增加PVT形成的風險。在本研究中，D-二聚體和PT延長均是PVT形成的獨立危險因素，與上述研究一致。傳統觀念認為肝硬化患者凝血因子合成減少，PT延長，機體處于低凝狀態，不容易形成血栓，而目前一些研究[21]發現，部分肝硬化患者處于高凝狀態，靜脈血栓風險增加。臨床工作中亦提示，即使患者PT延長，也存在門靜脈血栓形成的情況。因此，筆者認為肝硬化患者不是單純的處于低凝或高凝狀態，而是在體內凝血因子減少的情況下，再次達到一個脆弱的再平衡狀態，一旦失去平衡，便可能發生血栓或出血。

國內外普遍認為脾切除術史是PVT形成的危險因素[22-23]，與本研究結果一致。其機制可能與脾切除后門靜脈局部解剖發生改變，門靜脈流速變緩、門靜脈易形成湍流等因素有關。此外，脾厚度在兩組間有顯著差異，但納入多因素回歸會損失大量樣本，因此沒有進行多因素分析。但有研究[24]發現，脾臟厚度與PVT形成獨立相關，其機制可能與脾腫大加重門靜脈高壓，增加了PVT形成的風險有關。

肝硬化患者肝內結構重塑，門靜脈血流入肝阻力增加，側支循環開放，使門靜脈血流速度降低。Zocco等[1]發現，門靜脈血流速度<15 cm/s是PVT形成的唯一獨立預測因素，此類患者1年內的PVT發生率顯著高于對照組(47.8% vs 2.0%)，其機制可能與門靜脈血液淤滯、局部促凝物質清除減少有關。 Stine等[7]學者在用病例匹配法控制了影響門靜脈血流速度的其他因素后得出了類似的結論。遺憾的是，由于回顧性研究的限制，缺失門靜脈流速指標的患者較多，因此筆者未能納入此變量，但計劃在將來的研究中納入門靜脈流速等指標進行進一步證實。

基于上述獨立危險因素建立的列線圖模型，其C指數值為0.745，校準曲線也顯示該模型有較高的區分度和一致性，顯示出良好的預測能力。盡管超聲檢查因方便、廉價而廣泛用于PVT診斷，但容易受醫生操作經驗的影響，列線圖可為臨床醫生定量評估PVT發生的風險，可選擇性對評估風險較高的肝硬化食管靜脈曲張患者給予CT血管造影或MRI檢查明確診斷，對臨床決策提供一定的幫助。

綜上所述，TG水平降低、D-二聚體水平升高、PT延長、脾切除史為肝硬化食管靜脈曲張患者PVT發生的獨立危險因素，基于此建立的列線圖，為臨床醫生評估PVT風險提供了一個定量、直觀的工具。然而，本研究為單中心回顧性研究，沒有收集門靜脈流速等指標，且沒有進行外部驗證，因此所得結果仍需要多中心、大樣本研究來進一步的證實。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：劉慧負責提出研究選題、終審論文；左懷文、沙啟梅、孫姣負責設計研究方案、采集整理數據；左懷文負責調研整理文獻、起草論文；蔡智慧負責統計分析；許洪偉提供指導性支持。