非肌層浸潤(rùn)型膀胱癌TUR-BT術(shù)后吉西他濱膀胱熱灌注化療的效果觀察

朱金光，張凱忠

茂名市人民醫(yī)院泌尿外一科，廣東 茂名 525000

膀胱癌是社會(huì)生活中常見惡性腫瘤的一種，臨床表現(xiàn)多為血尿、排尿困難、膀胱刺激等，其發(fā)病率與致死率居高不下，是泌尿系統(tǒng)腫瘤最危險(xiǎn)的一種，其中近70%的患者膀胱癌為非肌層浸潤(rùn)型膀胱癌(NMIBC)[1]。目前，治療膀胱癌的首選方法是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TUR-BT)，該術(shù)式在切除病灶的同時(shí)，延長(zhǎng)患者生存周期，提高患者生存治療，且手術(shù)操作簡(jiǎn)便高效，可多次進(jìn)行手術(shù)治療穩(wěn)固治療效果[2-3]。但TUR-BT術(shù)后復(fù)發(fā)率高，原因可能在于切除不徹底、種植轉(zhuǎn)移或膀胱穿孔等，且部分患者存在復(fù)發(fā)后腫瘤進(jìn)一步惡化、浸潤(rùn)能力進(jìn)一步提升情況[4]。為了降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，臨床上多在術(shù)后為其注入膀胱化療藥物，膀胱化療藥物的種類較多，因此，尋找療效好、不良反應(yīng)少的藥物成為手術(shù)治療預(yù)后的關(guān)鍵所在[5]。膀胱熱灌注化療能夠有效提高療效，通過高熱能提高藥物熱動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，將熱療與化療相結(jié)合，進(jìn)而增強(qiáng)膀胱灌注藥物化療效果[6]。本研究旨在探討NMIBC 患者TUR-BT術(shù)后吉西他濱膀胱熱灌注化療的臨床應(yīng)用效果，為患者臨床治療提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2014 年 6 月至 2018 年 6 月于茂名市人民醫(yī)院泌尿外一科接受TUR-BT 手術(shù)的68 例NMIBC 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)檢查確診為NMIBC；②患者具有TUR-BT手術(shù)指征；③患者一般資料完整且依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心臟、肝腎功能異常患者；②嚴(yán)重精神障礙患者。按照隨機(jī)單雙數(shù)法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組34例。對(duì)照組中女性12例，男性22例；年齡41～79歲，平均(61.69±5.72)歲；腫瘤直徑≤3 cm 25例，腫瘤直徑＞3 cm 9例；單發(fā)腫瘤22例，多發(fā)腫瘤12例。觀察組中女性 10 例，男性 24 例；年齡 39～80 歲，平均(62.30±5.63)歲；腫瘤直徑≤3 cm 22例，腫瘤直徑＞3 cm 12例；單發(fā)腫瘤20例，多發(fā)腫瘤14例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情并簽署同意書。

1.2 方法 兩組患者均接受TUR-BT手術(shù)治療，且手術(shù)過程中均未出現(xiàn)膀胱穿孔、膀胱破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)中創(chuàng)面等離子雙極電凝止血，術(shù)后患者無明顯血尿痕跡。

1.2.1 觀察組 該組患者給予吉西他濱膀胱熱灌注化療，具體方法：①術(shù)后24 h 內(nèi)將吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030104，規(guī)格：0.2 g/瓶) 1 000 mg 溶 于 500 mL 滅 菌 用 水 中 ，在BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)(廣州寶瑞醫(yī)療)加熱至溫度為45℃；②患者采取平臥位，對(duì)會(huì)陰處消毒后留置F22 超滑抗菌導(dǎo)尿管，為患者將膀胱內(nèi)尿液排空，隨后將導(dǎo)尿管與體腔熱灌注機(jī)連接，尿管側(cè)孔與灌注機(jī)進(jìn)水端連接，尿管中孔與灌注機(jī)出水端連接；③將灌注液加熱至45℃后為患者灌注，直至患者有尿意為止，設(shè)置灌注液循環(huán)溫度為45℃(溫度上下波動(dòng)不超過0.3℃)，以150 mL/min為限進(jìn)行循環(huán)灌注；④在灌注過程中醫(yī)護(hù)人員需嚴(yán)格控制灌注液溫度，灌注時(shí)間為1 h，灌注結(jié)束后拔除尿管由患者自行排尿。術(shù)后前6次灌注，4 d/次，而后1次/月，共持續(xù)灌注6個(gè)月。

1.2.2 對(duì)照組 該組患者給予表柔比星膀胱灌注化療，具體方法：①采用表柔比星[輝瑞制藥(無錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000496 規(guī)格：10 mg/瓶]50 mg+0.9%氯化鈉溶液50 mL 進(jìn)行膀胱灌注化療；②為患者進(jìn)行會(huì)陰消毒，消毒完成后留置導(dǎo)尿管并排空膀胱，將上述藥物注入后夾閉尿管；③患者采取仰、俯臥位及左、右側(cè)臥位各15 min，保證化療藥物完全接觸膀胱各處，在藥物治療1 h后排空膀胱，為患者拔除尿管。術(shù)后前6次灌注，4 d/1次，而后1次/月，共持續(xù)灌注6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 隨訪1.5年后，比較兩組患者的復(fù)發(fā)情況(復(fù)發(fā)率、無復(fù)發(fā)生存率)、治療前后健康調(diào)查簡(jiǎn)表[7](SF-36)評(píng)分，并分析其不良反應(yīng)(惡心嘔吐、膀胱炎、血尿、尿痛、尿路刺激征)。術(shù)后前半年每3個(gè)月復(fù)查一次膀胱鏡，隨后每5個(gè)月復(fù)查1次膀胱鏡。行膀胱鏡檢查仔細(xì)觀察膀胱，如發(fā)現(xiàn)異常病灶，需取組織活檢行病理檢查，了解病理類型，明確腫瘤進(jìn)展或者是否存在復(fù)發(fā)，按照病理結(jié)果制定下一步治療方案。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的復(fù)發(fā)情況比較 觀察組患者的復(fù)發(fā)率為5.88%(2/34)，明顯低于對(duì)照組患者的26.47%(9/34)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.314，P=0.021)；觀察組患者的無復(fù)發(fā)生存率為94.12%(32/34)，明顯高于對(duì)照組患者的73.53% (25/34)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.021，P=0.021)。

2.2 兩組患者治療前后的SF-36評(píng)分比較 治療后兩組患者的SF-36 評(píng)分均明顯提高，且觀察組患者SF-36評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的SF-36評(píng)分比較

表1 兩組患者治療前后的SF-36評(píng)分比較

例數(shù)34 34 t值6.629 12.546 P值0.012 0.001組別對(duì)照組觀察組t值P值治療前55.44±6.34 54.98±6.73 1.462 0.519治療后64.35±8.25 81.42±10.46 11.175 0.003

2.3 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較 觀察組患者治療期間的總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%，明顯低于對(duì)照組的35.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.231，P=0.022＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

NMIBC屬于膀胱癌中的較為常見的類型，其發(fā)病率占膀胱癌發(fā)病率的75%以上，該病癥對(duì)患者造成極大痛苦，也給家庭和社會(huì)產(chǎn)生較為沉重的負(fù)擔(dān)[8]。TUR-BT是目前臨床治療NMIBC的主要方式，該術(shù)式能夠切除腫瘤組織，且能通過熱效應(yīng)作用于膀胱，殺死癌癥細(xì)胞，從而達(dá)到改善患者病情、延長(zhǎng)患者生命周期的治療效果[9]。但TUR-BT 術(shù)后存在著較高的疾病復(fù)發(fā)率，患者在術(shù)后易出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，預(yù)后效果較差，導(dǎo)致患者治療依從性低，故而需要患者術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注藥物化療。

臨床進(jìn)行膀胱灌注的藥物品類眾多，常見的有吡柔比星、表柔比星、羥喜樹堿等。表柔比星雖然能夠有效滅殺腫瘤細(xì)胞，但NMIBC 術(shù)后患者采用表柔比星進(jìn)行灌注治療存在較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10]。吉西他濱直接作用于腫瘤DNA，能夠有效滅殺腫瘤細(xì)胞，具有機(jī)制獨(dú)特、毒性反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)[11]。吉西他濱在治療過程中，由于分子量大，膀胱黏膜吸收少，具有較高的血漿清除率，降低患者毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；且其滲透腫瘤細(xì)胞的效果優(yōu)良，在治療中保持最大藥效濃度，抗腫瘤效果明顯[12]。吉西他濱是目前臨床針對(duì)NMIBC 術(shù)后灌注治療使用的一種效果較好的化療藥物，為了進(jìn)一步提高抗腫瘤療效，近些年對(duì)NMIBC 患者采用熱灌注方式進(jìn)行灌注化療。

膀胱熱灌注化療是在傳統(tǒng)膀胱化療基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型TUR-BT 術(shù)后預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的技術(shù)方法。該項(xiàng)化療方式將熱療與化療相結(jié)合，使化療藥物的藥效得到最大程度的發(fā)揮，從而達(dá)到降低NMIBC 患者TUR-BT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的目的[13]。吉西他濱膀胱熱灌注化療是將充分混合吉西他濱的灌注液加熱到適宜溫度，通過導(dǎo)尿管持續(xù)、循環(huán)的注入患者膀胱腔之中，充盈患者膀胱腔并維持一定時(shí)間，在熱療的基礎(chǔ)上通過灌注液機(jī)械沖洗，充分滅殺膀胱腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞及微小病灶[14-15]。與癌細(xì)胞相比，人體正常細(xì)胞耐高溫程度更強(qiáng)，正常細(xì)胞耐熱程度可達(dá)47℃，持續(xù)時(shí)間約為60 min；癌細(xì)胞僅可耐熱43℃，當(dāng)溫度高于43℃時(shí)，癌細(xì)胞蛋白質(zhì)會(huì)出現(xiàn)變性受損，骨架受到創(chuàng)傷，癌細(xì)胞逐漸凋零，因此43℃也被稱為癌細(xì)胞不可逆臨界溫度[16-17]。在化療過程中，本研究通過控制藥物溶液溫度為45℃，使正常細(xì)胞只受到可逆損傷，而癌細(xì)胞受到不可逆損傷，從而達(dá)到滅殺癌細(xì)胞的目的。通過使用吉西他濱膀胱熱灌注，使得膀胱內(nèi)藥物分子運(yùn)動(dòng)加快，促進(jìn)藥物吸收，采用熱療方式區(qū)別細(xì)胞耐熱差異，既達(dá)到了滅殺癌細(xì)胞的治療效果，同時(shí)又不會(huì)損傷正常細(xì)胞，保證患者優(yōu)良的生存質(zhì)量[18]。

本研究顯示，對(duì)兩組患者復(fù)發(fā)狀況進(jìn)行比較分析，予以吉西他濱膀胱熱灌注化療的患者腫瘤復(fù)發(fā)率低于予以表柔比星膀胱灌注化療的患者，且無復(fù)發(fā)生存率明顯高于表柔比星膀胱灌注化療患者，吉西他濱膀胱熱灌注化療效果更為良好，減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)狀況，提高無復(fù)發(fā)生存率；對(duì)兩組患者治療前后SF-36進(jìn)行比較分析，兩組患者治療后評(píng)分均有升高，說明術(shù)后兩種方法灌注化療均能提高患者生活質(zhì)量，其中吉西他濱膀胱熱灌注化療患者生活質(zhì)量評(píng)分更高，更有利于其預(yù)后恢復(fù)；對(duì)兩組患者治療后不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析，予以吉西他濱膀胱熱灌注化療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于予以表柔比星膀胱灌注化療的患者，更有利于保障患者預(yù)后恢復(fù)效果，從而提高其生活質(zhì)量。

綜上所述，吉西他濱膀胱熱灌注化療在NMIBC患者TUR-BT 術(shù)后的應(yīng)用效果較好，有效預(yù)防并減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)狀況，提高無復(fù)發(fā)生存率，并有效減少其不良反應(yīng)狀況，使患者生活質(zhì)量明顯提高，臨床應(yīng)用價(jià)值高，值得廣泛推廣。