ICU機械通氣病人呼吸機相關性肺炎

王黎平,呂顯貴,何雪冬,王 芳

1.成都中醫藥大學,四川 610072；2.成都中醫藥大學附屬醫院危險因素的Meta分析

隨著醫療技術的不斷發展,應用于臨床危重病人的精密儀器和各種侵入性操作也逐漸增多,導致醫院感染率居高不下。機械通氣是治療急危重癥病人的一種重要手段,被廣泛應用于重癥監護病房(ICU)。但該方法在其操作和護理的過程中,如果無菌觀念不強,則極易導致呼吸機相關性肺炎(VAP)的發生。VAP是指在機械通氣48 h后或脫機48 h內發生肺部感染的一種肺炎,是機械通氣病人的常見并發癥之一[1]。機械通氣病人多集中于ICU,有研究顯示,ICU中VAP的發生率為15%～60%,病死率高達49%～70%[2]。機械通氣病人一旦發生VAP,不僅導致機械通氣時間延長、住院費用增加和生活質量下降,甚至引起病死率上升。VAP是多種因素共同作用的結果,若進行有效防控,不僅可以使VAP發生率降低,還可以減少相關材料的耗費,節約醫療資源。了解機械通氣病人發生VAP的危險因素,對于有效預防VAP的發生十分重要。國內雖已有對ICU病人發生VAP危險因素的相關報道,但納入的文獻較少,概括的相關因素不夠全面,且仍有大量研究[3-5]對ICU機械通氣病人發生VAP的危險因素進行探索。因此,本研究檢索了國內外數據庫中已發表的關于ICU機械通氣病人發生VAP的病例對照研究,擴大樣本量,通過Meta分析的方式來豐富機械通氣病人發生VAP的危險因素,以期為臨床應用提供進一步的參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型:國內外公開發表的以VAP和非VAP進行分組的病例對照研究；②研究對象:ICU機械通氣≥48 h,年齡≥15歲的病人,機械通氣包括氣管插管或氣管切開；③結局指標:VAP的暴露因素,包括年齡因素、疾病因素、治療因素和其他因素；④語言:中文或英文。

1.1.2 排除標準

①數據缺失,未提供比值比(OR)和95%置信區間(CI)的文獻；②重復發表的文獻；③僅有摘要,聯系作者仍未獲取全文的文獻；④個案報道、綜述及動物實驗。

1.2 檢索策略

選取中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，以“重癥監護病房、機械通氣、VAP、危險因素”為主要檢索詞,采用主題詞和自由詞相結合的方式,最終以(重癥監護病房 OR ICU OR 重癥監護室)AND( VAP OR 呼吸機肺炎)AND (相關因素 OR 危險因素 OR 影響因素)為檢索式進行檢索,同時,對所獲文獻中的參考文獻進一步追溯,以擴大檢索范圍。檢索時間范圍均是建庫至2020年4月1日。選取PubMed、MedLine、EMbase、CINAHL、the Cochrane Library、Web of Science數據庫,以“intensive care units”AND“respiration,artificial”ADN“pneumonia”AND“ventilator-associated”ADN“risk factors”為主要檢索詞,以PubMed為例,具體檢索策略如下:

#1 ((Intensive Care Units[MeSH Terms]) OR (Care Units,Intensive[Title/Abstract]OR Units,Intensive Care[Title/Abstract]OR intensive care unit[Title/Abstract]OR ICU[Title/Abstract]))

#2 ((respiration,artificial[MeSH Terms]) OR (Artificial Respiration OR Mechanical Ventilation[Title/Abstract]OR Mechanical Ventilation[Title/Abstract]OR tracheostomy[Title/Abstract]))

#3 ((pneumonia,ventilator-associated [MeSH Terms]) OR (ventilator associated pneumonia[Title/Abstract]OR Ventilator-Associated Pneumonia OR VAP[Title/Abstract]))

#4 ((risk factors[MeSH Terms]) OR (Risk Factor[Title/Abstract] OR Factors,Risk[Title/Abstract] OR relevant factor[Title/Abstract] OR influence factor[Title/Abstract]))

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究人員各自依據本研究制定的納入及排除標準,嚴格選取文獻,排除不相關的文獻。對納入文獻進行詳細閱讀,提取的文獻信息包括:①納入研究的基本信息,包括第一作者、發表時間、研究類型等；②研究對象的基本情況,包括病例數、年齡等；③研究因素；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注的結局指標和結果測量數據。若所納入文獻的數據缺失,則以郵件的形式與作者進行聯系,以便獲取數據。

1.4 方法學質量評價

病例對照研究文獻采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行文獻質量評價。該量表由研究人群選擇(4個條目)可比性(1個條目)、暴露評價或結果評價(3個條目)三大塊組成,共8個條目。NOS采用半量化原則對文獻質量進行評價,總分為9分。0～4分為低質量研究,5～6分為中等質量研究,7～9分為高質量研究。由2名研究員獨立評價納入文獻,評價完成后對評價結果進行交叉核對,若產生分歧,則通過討論或咨詢第3名研究員進行仲裁。

1.5 統計學方法

使用Stata 16.0軟件進行Meta分析,通過χ2檢驗研究結果間的異質性,當異質性較小(P>0.1且I2<50%)時,則采用固定效應模型進行Meta分析；當異質性較大 (P≤0.1,I2≥50%)時,則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析,并給出各研究合并后的OR值及95%CI。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只做描述性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。當納入文獻數量≥10篇,則采用漏斗圖進行發表偏倚的檢測,如果目測漏斗圖明顯不對稱,則采用Begg′s和Egger′s圖進行進一步檢測。通過改變數據合并效應量模型進行敏感性分析,驗證分析結果穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻1 702篇,經EndNote軟件去重后保留1 337篇,通過初篩和復篩后,最終納入3篇英文,15篇中文,共18篇文獻,總共3 644例病人,累積VAP組1 306例,非VAP組2 338例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價

本研究共納入18篇病例對照研究[3-20],5篇文獻[3,7-8,17,19]質量評價得分5分,7篇文獻[4-5,12,14-15,18,20]為6分,6篇文獻[6,9-11,13,16]為7分,納入文獻基本特征和納入文獻的質量評價見表1、表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入研究的質量評價 單位：分

2.3 Meta分析結果

2.3.1 年齡≥60歲的機械通氣病人

7篇文獻[3,6-7,9,17-19]報道了年齡≥60歲的機械通氣病人與VAP之間的關系,將文獻合并后異質性結果為P=0.156,I2=35.7%,選擇固定效應模型。結果顯示兩組在年齡≥60歲上差異有統計學意義[OR=1.89,95%CI(1.60,2.22),P<0.01]。見表3。

2.3.2 疾病因素 本研究涉及的疾病因素包括低蛋白血癥、APACHEⅡ評分>15分、COPD、意識障礙。3篇文獻[5,13,15]報道了糖尿病與VAP之間的關系,因各研究間異質性較大(P<0.01,I2=87.4%),經敏感性分析后未發現異質性的主要來源,故采用隨機效應模型進行合并分析,結果顯示兩組糖尿病情況差異無統計學意義[OR=2.32,95%CI(0.37,14.61),P=0.37]。見表3。

2.3.3 治療因素

研究涉及的治療因素包括機械通氣時間≥7 d、激素治療、使用制酸劑、留置胃管、再次插管、聯合使用抗生素、氣管切開。9篇文獻[3,5,8,12-14,17-18,20]報道了機械通氣時間≥7 d與VAP之間的關系,因各研究間異質性較大(P<0.01,I2=78.4%),經敏感性分析后未發現異質性的主要來源,故采用隨機效應模型進行合并分析。6篇文獻[7,9,11,16-17,20]報道了再次插管與VAP之間的關系,因各研究間異質性較大(P<0.01,I2=92.7%),經敏感性分析后發現,馮陽[9]、王麗君等[17]的研究是異質性的主要來源,排除這2項研究后,異質性結果為P=0.774,I2=0%,選擇固定效應模型。結果顯示，兩組再次插管對VAP的影響差異有統計學意義[OR=4.55,95%CI(4.04,5.14),P<0.01]。5篇文獻等[6,11,14-16]報道了氣管切開與VAP的關系,因各研究間異質性較大(P<0.01,I2=79.2%),經敏感性分析后發現,范蓓蓉等[11]、曾燕萍[16]的研究是異質性的主要來源,排除這2項研究后,異質性結果為P=0.653,I2=0%,選擇固定效應模型。結果顯示，兩組氣管切開對VAP的影響差異有統計學意義[OR=2.28,95%CI(1.83,2.83),P<0.01]。見表3。

表3 ICU病人VAP危險因素Meta分析結果

2.3.4 其他因素

潘麗娟等[6]的研究表明住院時間≥15 d的機械通氣病人更易發生VAP[OR=1.73,95%CI(1.06,23.48),P=0.022]；符春花等[12]和劉寧寧等[19]的研究均表明侵入性操作是發生VAP的危險因素[OR=7.81,95%CI(1.66,36.80),P<0.01；OR=8.50,95%CI(1.90,38.07),P<0.01]；張曉英等[4]的研究表明留置深靜脈導管[OR=9.34,95%CI(2.66,32.80),P<0.01]和營養不良[OR=2.18,95%CI(1.11,4.29),P=0.024]的機械通氣病人更易發生VAP；范蓓蓉等[11]的研究表明,長時間使用抗菌藥物[OR=1.78,95%CI(1.28,2.28),P<0.01]容易導致VAP的發生；曾燕萍[16]的研究表明胃液pH>4[OR=1.32,95%CI(1.03,1.58),P=0.02]和通氣體位平臥位[OR=3.66,95%CI(2.58,4.26),P<0.01]是機械通氣病人發生VAP的危險因素。

2.4 敏感性分析

對各危險因素合并效應量的固定效應模型和隨機效應模型進行比較,結果顯示兩種模型效應值相近,表明分析結果有較好的穩定性,詳見表4。

表4 危險因素的固定效應模型和隨機效應模型比較結果 [OR(95%CI)]

3 討論

3.1 ICU病人VAP的主要危險因素

VAP作為ICU一種常見而嚴重的并發癥,已成為國際上數十個研究團隊的研究熱點。在ICU中,大多數病人發生VAP通常是在機械通氣期間。機械通氣病人VAP的發生率高達70%,一旦合并VAP,不僅使臨床救治難度增加,還會增加病人的死亡率[21]。本研究結果顯示,年齡、APACHEⅡ評分、低蛋白血癥、COPD、機械通氣時間、激素治療、使用制酸劑、留置胃管、再次插管、聯合使用抗生素、氣管切開、意識障礙等是VAP的危險因素。①年齡因素:一方面,隨著年齡的增長,老年人全身臟器功能衰退,造成免疫力低下,與正常人相比更容易發生感染[22]；另一方面,老年人的纖毛運動功能減弱,易導致分泌物在呼吸道堆積,促進定植菌的繁殖。同時,老年人發生VAP時,臨床表現并不典型,易造成診斷延遲,所以對于年齡≥60歲的機械通氣病人更應注重VAP的預防。②疾病因素:APACHEⅡ評分>15分且合并VAP時,死亡率較未發生VAP的病人增加75%[23],即APACHEⅡ分值越大,表明預后越差,發生VAP和死亡的可能性越大；血清白蛋白作為評估營養的指標之一,當病人出現低蛋白血癥時,機體免疫力下降,容易促進耐藥菌的增殖,誘發感染,尤其是嚴重低蛋白血癥伴有肺部感染者,一般預后較差[24-25]；COPD病人由于病情的反復復發,長期使用抗生素,導致耐藥菌發生率增高,在使用機械通氣時更易發生VAP；意識障礙病人,因其具有保護作用的生理反射,如咳嗽反射、吞咽反射等不同程度的減弱或消失,易導致胃內容物誤吸入下呼吸道引發肺部感染；本研究結果顯示,糖尿病不是VAP的危險因素,其中McGovern Murphy等[15]的研究結果顯示糖尿病是VAP的保護因素,其原因尚不明確。這與目前的大多數研究結果[26-27]不一致,可能與本研究所納入相關文獻數較少有關,因此，還需更多高質量的病例對照研究進行進一步驗證。③治療因素:機械通氣會損傷病人氣道的黏膜、局部的纖毛功能和減弱咳嗽反射,不利于細菌的清除。機械通氣時間越長,感染致病菌的可能性越大,因此應盡量減少機械通氣時間,降低VAP的發病率；長期使用激素會使中性粒細胞減少,降低病人的抵抗力。使用制酸劑會使胃內的pH值發生改變,胃腸內細菌繁殖增加,若返流入咽喉,會增加VAP的發病風險[28]；再次插管使VAP的發生率增高,可能與口咽潛在的致病生物被吸入有關[29]。再次插管不僅使VAP的發生率增加,還會增加死亡的風險[30]；聯合使用多種抗生素會促進多重耐藥菌的繁殖,引起VAP的發生。故應根據病情需要,合理應用抗生素；氣管切開是治療危重病人的方法之一,常被用于需要長期使用機械通氣的病人。氣管切開會使病人吞咽或咳嗽反射減弱或消失,導致下呼吸道分泌物無法排出,病原菌不能及時被清除,易誘發VAP[31]。早期行氣管切開可以降低機械通氣病人VAP的發生率,但對其病死率并無顯著影響。

3.2 研究的局限性

①本研究所納入文獻的整體質量并不高,部分影響因素納入的相關文獻較少,如意識障礙、糖尿病、留置胃管等因素僅納入了3篇文獻,樣本量較小,導致對其結果的分析不夠深入。②由于各研究報道VAP的危險因素不盡相同,某些因素無法合并,導致危險因素分析不夠全面。③Cochrane系統評價手冊5.1建議文獻數量至少10篇時,做漏斗圖進行發表偏倚檢測更有意義。本研究所涉及的危險因素研究均少于10篇,故未進行發表偏倚檢測,且本研究只檢測了公開發表的文獻,未納入灰色文獻,所以有存在發表偏倚的可能性。④本研究所納入文獻均為單中心研究,缺乏多中心的病例對照研究,故所得結論仍需進一步探討。

4 小結

綜上所述,年齡(≥60歲)、APACHEⅡ評分(>15分)、低蛋白血癥、COPD、意識障礙、機械通氣時間(≥7 d)、激素治療、使用制酸劑、留置胃管、再次插管、聯合使用抗生素、氣管切開共12個因素是ICU機械通氣病人發生VAP的危險因素。臨床醫護人員應注意識別這些危險因素,并采取科學有效的干預措施來降低VAP的發生率。本研究所納入文獻均為病例對照研究,而此類研究證據論證強度相對較低,因此，尚需開展更多高質量的病例對照研究和前瞻性隊列研究進行更全面和深入的分析,為臨床預防VAP的發生提供更多準確和可靠的證據。