腎透明細胞肉瘤10例臨床病理分析

王曉杰，劉曉麗，章愛梅，林 怡，吳曉娟

腎透明細胞肉瘤(clear cell sarcoma of the kidney, CCSK)以前被認為是腎母細胞瘤預后不良的組織學亞型之一，1970年Kidd提出其是不同于腎母細胞瘤獨立的臨床病理類型。Beckwith等[1]首次使用“腎透明細胞肉瘤”這一術語，并建議將其從腎母細胞瘤中分出，現已獲得廣泛認可。正確病理診斷將直接影響患者的臨床治療和預后，由于CCSK發病率低，國內報道較少。本文總結10例CCSK，對其臨床表現、組織學特征、免疫表型、遺傳學改變、治療預后及鑒別診斷進行總結，旨在避免該病的誤診。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013～2018年山東大學齊魯醫院病理科存檔的CCSK標本，由兩名經驗豐富的病理醫師參照WHO泌尿系統腫瘤分類標準復查切片，最終均確診為CCSK。并對患者進行隨訪，隨訪截至2019年12月5日。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規制片后鏡下觀察，采用免疫組化EnVision兩步法染色，一抗包括vimentin、BCL-2、EGFR、TLE1、Cyclin D1、SATB2、BCOR(克隆號C-10)、Ki-67、CK、EMA、desmin、S-100、NSE、CD34、CD99、WT-1、p53，所有抗體及試劑盒均購自北京中杉金橋公司。

1.3 結果判斷免疫組化結果采用陽性細胞百分比和著色強度進行綜合判斷。(1)每張切片任選10個高倍視野，計數陽性細胞數及細胞總數，陽性細胞<5%為0分，5%～30%為1分，31%～60%為2分，61%～100%為3分；(2)按細胞染色強度評分：淡黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。將兩項評分結果相乘作為最終結果：≥3分判定為陽性，<3分判定為陰性。

2 結果

2.1 臨床特征10例CCSK中，男性8例，女性2例，年齡1～34歲，1例成人患者為34歲，其余均為兒童，年齡1～8歲。7例為無意間發現腹部腫塊，1例為摔倒后出現血尿，2例表現為間斷性腹痛。CT及MRI示腎區或腹腔實性占位，臨床初診多為腎母細胞瘤，其中1例有雙肺多發轉移灶及腎靜脈瘤栓，1例有多發腹膜后淋巴結腫大(表1)。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 手術切除的腎及腫物標本10例，均為單側、單發病變，6例位于左腎，4例位于右腎；腫瘤直徑5.5～17 cm，平均9 cm。大多數腫物切面灰白、灰紅色，質地細膩，呈魚肉狀；少數病例有黏滑及膠凍樣區；另有1例有囊腫形成，囊壁薄，內含清亮液體。

2.2.2鏡檢 10例均有經典型CCSK的表現，包括分布均勻的雞爪樣血管間隔；瘤細胞被間隔分割成巢狀或條索狀；腫瘤細胞核染色質細膩且核仁不明顯；透明狀胞質。在組織學亞型上，本組中5例間質內有多量黏液成分表現為黏液樣亞型；3例組織內局灶細胞密集，核輕度重疊，核分裂象增加，表現為富于細胞型；2例間質內有多量的無細胞性膠原成分沉積并透明變性，類似骨樣組織，表現為硬化型；1例組織內腫瘤細胞呈小梁狀排列，表現為上皮樣型。另外3例組織中可見壞死；1例腎旁淋巴結內查見腫瘤轉移(圖1～4)。

2.3 免疫表型10例CCSK中CK、EMA、desmin、S-100、NSE、CD34、CD99、WT-1、CD34均陰性，其中CD34顯示腫瘤內均勻分布的纖細血管網。vimentin、BCL-2、EGFR、Cyclin D1(圖5)、TLE1(圖6)、BCOR、SATB2均陽性，陽性率依次為100%、90%、90%、90%、80%、30%、10%；Ki-67增殖指數為20%～40%。

2.4 病理診斷10例均診斷為CCSK，5例有黏液樣型成分，2例有硬化型成分，3例有富于細胞型成分，1例有上皮樣成分。

2.5 隨訪本組3例失訪，7例獲得隨訪，7例均完成常規化療；其中2例死亡，5例無復發及轉移，繼續隨訪中(表1)。

表1 10例腎透明細胞肉瘤臨床資料

①②③④⑤⑥

3 討論

3.1 臨床表現CCSK是兒童罕見的腎腫瘤，占兒童原發性腎腫瘤的3%～5%[2]。1～3歲兒童多發。男女發病比率為2 ∶1[2]。很少發生于6個月以下的嬰兒和成人，目前有少數發生于成人的報道。本組10例CCSK中，8例為男性，2例為女性。患者年齡多集中在1～4歲，1例為34歲成年男性患者伴有腎靜脈癌栓并雙肺多發轉移，在接受手術及常規化療后仍然于10個月后死亡，提示成人CCSK的惡性度更高，預后比兒童患者更差。

3.2 病理特征在國外一項大宗研究中[2]，91%病例為經典型，50%為黏液樣型，35%為硬化型，26%為富于細胞型，13%為上皮樣型。在大于90%的病例中有一種以上亞型的形態存在。在本組10例中，經典型占100%，黏液樣型占50%，硬化型占20%，富于細胞型占30%，上皮樣型(呈小梁狀)占10%，各種組織學類型所占的比例與國外大宗數據研究結果基本一致。

3.3 免疫表型本組10例CCSK血管源性標記、肌源性標記、神經標記及上皮標記均為陰性，與文獻報道一致。文獻報道TLE1與SATB2的陽性率分別為80%、42%，本組中的陽性率分別為90%、10%，提示TLE1對CCSK的診斷敏感性高。文獻報道Cyclin D1在100%的CCSK細胞核中呈彌漫強陽性[3]。本組中Cyclin D1在80%的病例中呈彌漫強陽性，提示Cyclin D1可以作為CCSK可靠的標記之一。

最近有研究使用免疫組化法檢測BCOR在CCSK中的表達[4]，發現CCSK中BCOR呈胞核彌漫強陽性，并認為BCOR是CCSK敏感且特性的標志物，但另有研究發現BCOR在CCSK中的陽性率僅有36%或72%，差異是由于使用抗體克隆號不同所致，并且在部分基因檢測證實的CCSK中BCOR均呈陰性[5]，同時BCOR在CIC-DUX4肉瘤、滑膜肉瘤等中也表達[6]。本組10例CCSK中，BCOR陽性率為30%，且均為局灶弱陽性，提示用免疫組化法檢測BCOR尚不具有可行性。根據本組結果，vimentin、BCL-2、EGFR、TLE1、Cyclin D1陽性率依次為100%、90%、90%、90%、80%，所以作者建議在使用抗體診斷CCSK時，可以聯合使用vimentin、BCL-2、EGFR、TLE1、Cyclin D1這一組合，以提高抗體診斷CCSK的敏感性和特異性。

3.4 遺傳學表現最近有研究證實CCSK中大部分有BCOR基因異常[5,7]，表現為BCOR外顯子15內部串聯重復序列，導致CCSK表達異常的BCOR等位基因，約12%的病例有染色體t(10；17)(q22；p13)移位，導致YWHAE-NUTM2基因融合[8]。其余病例有其他的基因突變存在，包括BCOR-CCNB3融合[5,9]和EGFR突變[10]。另外值得注意的是有研究顯示部分軟組織未分化小圓細胞肉瘤與CCSK一樣也存在相同的BCOR外顯子15內部串聯重復序列或是YWHAE-NUTM2基因融合[11]，同時也有相似的形態學改變[12]。所以，作者推測CCSK與這些存在BCOR基因融合及BCOR內部串聯重復序列的未分化小圓細胞肉瘤在腫瘤的發生過程中經歷了相似的分子生物學事件，提示三者可能是具有重疊特征的腫瘤譜系。

3.5 治療及預后雖然CCSK被稱為肉瘤，但其細胞學表現比普通的肉瘤要良善，但其生物學行為卻極具侵襲性[13]。目前隨著多藥聯合化療和放療等的加強治療，CCSK的5年無瘤生存率從65%提高到了85%，5年總體生存率從75%提高到了90%[14]。目前使用傳統的細胞毒性藥物治療CCSK已達到患者身體最大耐受強度，下一步需要針對腫瘤的分子遺傳學異常開發相應的靶向藥物，才能進一步改善患者的預后。