硬膜外鎮痛不同給藥方式對分娩結局影響的網狀Meta分析

莫國惠 林中原 劉德成 林世清 張輝 王益敏

1中山大學附屬第一醫院麻醉科（廣州510080）；2廣東省第二人民醫院麻醉科（廣州510317）

據報道，我國剖宮產率高達46.2%，其中非醫療指征的剖宮產占全部剖宮產的11.7%，而整體分娩鎮痛率不到10%，主要的原因在于產婦對分娩疼痛的恐懼和害怕［1］。持續的分娩疼痛對產婦和胎兒都可能產生嚴重的不良影響，有效的分娩鎮痛將增強產婦自然分娩時的舒適性，減少不良反應，提高分娩質量與母嬰安全。

硬膜外鎮痛是目前使用最廣泛，效果確切且安全有效的分娩鎮痛方法，但因給藥方式和療效不同對分娩結局產生一定影響。既往研究表明，持續硬膜外鎮痛（continous epidural infusion，CEI）血藥濃度相對平穩，但存在用藥量大、抑制爆發痛效果不佳等缺點，甚至導致產婦運動受限和鎮痛不全［2］。雖然自控硬膜外鎮痛（patient?controlled epidural analgesia，PCEA）給藥頻率和藥量可由患者自行控制，但存在藥物起效滯后導致鎮痛效果欠佳［3］。CEI 聯合PCEA 給藥方式目前廣泛應用于臨床，與單獨PCEA 相比，增加了產婦器械助產率及延長了第二產程，不利于母嬰安全［4］。硬膜外間歇脈沖式給藥（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）方式通過噴射作用使藥物分布廣，阻滯完全，具有用藥量少、運動阻滯發生率低等優點［5-6］，但在改善分娩結局上是否優于其他給藥方式目前尚無定論。傳統的Meta 分析在比較上述不同給藥方式對分娩結局影響時，主要局限于兩種方式間的直接比較，無法進行多種方式比較。本研究通過采用網狀Meta 分析方法，將直接與間接比較相結合，分析5 種不同硬膜外鎮痛方式對分娩結局的影響，探討最佳分娩鎮痛給藥方式，為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略根據納入、排除標準，在數據庫PubMed、EMbase、Web of Science 采用自由詞及主題詞相結合的方式檢索分娩鎮痛和各種硬膜外給藥方式的名稱，檢索詞包括：parturition、labor、obstetric、pregnancy、epidural analgesia、intermittent、programmed、automated、continuous、patient?controlled等。追蹤了各納入研究以及相關系統綜述或Meta分析文獻的參考文獻，補充納入此研究。檢索時間截止至2020年2月3日。

納入標準：（1）所有關于比較硬膜外維持分娩鎮痛的不同給藥方式對分娩結局影響的文獻；（2）研究對象限定為ASA 1～2 級初產婦；（3）將文獻類型限定為隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）；（4）文獻提供本研究所需要的至少一個結局指標的相關信息（器械助產率、運動阻滯發生率、剖宮產率、第二產程、鎮痛后1 h VAS 評分、低血壓發生率、寒顫發生率、新生兒分娩后1 min及5 min Apgar 評分等）。

排除標準：（1）排除非硬膜外維持的分娩鎮痛的試驗，如非藥物性鎮痛、靜脈鎮痛等；（2）無法獲取全文的文獻；（3）傳統的人工單次或間斷硬膜外給藥分娩鎮痛的文獻；（4）比較單種硬膜外給藥方式不同參數設置或不同藥物濃度的文獻；（5）其他本研究作者認為不適合納入的情況。

1.2 文獻的篩選及資料提取文獻篩選及資料提取先由兩名研究員獨立進行，篩選結束對比兩名研究員的篩選結果，如果存在疑問或分歧的地方，通過討論或由第三位研究者決定。文獻篩選過程如下：（1）使用Notexpress 3.2 合并檢索結果并剔除重復文獻；（2）通過閱讀文章的題目、摘要，對文獻進行初篩；（3）通過仔細查看全文，對文獻進行復篩；（4）通過追蹤各納入研究以及相關系統綜述或Meta 分析文獻的參考文獻，補充符合要求的文獻，確定最終納入研究文獻。資料提取的內容包括作者、發表年份、研究納入總人數、干預措施、入排標準、使用的藥物濃度，結局指標等。

1.3 文獻質量評價兩名研究者根據Cochrane 偏倚風險評價表獨立對文獻進行質量評價，評價的指標包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。對于每一個指標分別以“低偏倚風險”、“高偏倚風險”以及“偏倚風險不確定”三個標準來判定。風險偏倚圖的繪制采用Review Manager 5.3 軟件。

1.4 統計學方法網狀Meta 分析采用基于貝葉斯理論設計的非編程軟件ADDIS 1.16.8（荷蘭）進行。用ADDIS繪制網狀關系圖，采用一致性模型分析，采用默認的參數。通過PSRF（Potential Scale Reduction Factor）檢驗模型的收斂性，若PSRF 無限接近于1 且小于1.1，證明模型收斂滿意。分析得到按照Rank Probability 排列的概率等級圖，評估每個干預措施成為最佳治療措施的可能性。對網狀關系圖中存在閉合環路的研究間利用節點分析模型對直接比較和間接比較進行一致性檢驗，若P>0.05，表明直接和間接比較之間差異無統計學意義，二者結果一致，本研究符合一致性；反之，則選用不一致性模型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果總共檢索出文獻2 092 篇，利用NoteExpress 剔除重復文獻后得到1 582 篇，通過閱讀標題和摘要，去除與本研究不相關的文獻后得到178 篇，通過閱讀全文后得到26 篇，最后通過閱讀比較之前相關傳統Meta 分析的參考文獻補充納入8 篇，最終納入34篇文獻（圖1）。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價納入研究的基本特征詳見表1；各結局指標的網狀關系圖詳見圖2，圖中方框代表各干預措施，方框間連線代表兩種干預措施之間存在直接比較，連線上的數字代表比較兩種干預措施的文獻數目。納入的34 篇文獻中33 篇文獻為隨機試驗，18 篇詳細描述了分配隱藏方法，19 篇文獻對研究對象采取盲法，18 篇文獻對結果分析采用盲法，27 篇文獻詳細描述了結局指標，納入文獻的質量評價圖見圖3。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart for article searching and screening

2.3 網狀Meta 分析結果根據不同的結局指標對文獻進行分類統計分析。對于每個分析模型均在收斂滿意的情況下獲得統計分析結果。對各結局指標網狀關系圖中存在閉合環的用節點分析模型進行一致性檢驗，若各結局指標的節點分析模型都P>0.05 則使用一致性模型，否則采用不一致性模型；本研究中器械助產率、剖宮產率、第二產程因P<0.05，采用不一致性模型。運動阻滯發生率、VAS 評分、產婦其他不良反應發生率（低血壓、寒戰等）以及新生兒分娩后1、5 min Apgar 評分因P>0.05，采用網狀一致性模型。

表1 納入文獻的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

圖2 網狀關系圖Fig.2 Network plot of different outcome variables

圖3 文獻質量評價圖Fig.3 Quality assessment of the eligible articles

網狀Meta 分析結果顯示，不同給藥方式間器械助產率差異無統計學意義（表2）；運動阻滯發生率由高到低依次為CEI、PCEA、CEI+PCEA、PIEB、PIEB + PCEA（圖4），其網狀一致性模型顯示CEI比PCEA、PIEB+PCEA 運動阻滯發生率高，PIEB+PCEA 比CEI+PCEA、PCEA、PIEB 運動阻滯發生率低（表2）；剖宮產率網狀不一致性模型結果顯示CEI 比CEI+PCEA、PCEA、PIEB、PIEB+PCEA 剖宮產率高（表2）；5 種硬膜外鎮痛給藥技術發生第二產程的網狀不一致性模型結果顯示CEI+PCEA 比PCEA 第二產程更長（表2）；鎮痛后1 h VAS 評分、低血壓發生率、寒戰發生率及新生兒分娩后1 min、5 min Apgar 評分的網狀一致性模型均顯示差異無統計學意義。因文章篇幅限制，省略了部分結局指標的網狀一致性模型結果及各結局指標的概率排序圖及節點分析模型結果。

3 討論

本研究以器械助產率作為主要比較結局指標。器械助產是指產婦在進入第二產程后遇到進展緩慢、宮縮乏力等異常情況下，借助產鉗、真空吸引器等促使胎兒順利娩出的一系列措施。HEESEN 等［4］對CEI + PCEA 與PCEA 進行直接比較Meta 分析，結果顯示CEI + PCEA 增加了器械助產率。XU等［42］發現PIEB+PCEA 與CEI+PCEA 相比，PIEB+PCEA 明顯降低了器械助產率。也有研究表明PIEB + PCEA 與CEI + PCEA 器械助產率差異無統計學意義［43-44］。本研究結果顯示5 種硬膜外鎮痛給藥方式之間器械助產率差異無統計學意義，可能是由于采用了不同的比較方法，另外因為器械助產受多因素影響，不同鎮痛方式并非是增加器械助產率的唯一原因。

運動阻滯是分娩鎮痛不良并發癥之一，以Bromage 或改良Bromage 評分作為其判斷標準，容易發生在局麻藥濃度過高或過量的產婦，當產婦下肢活動受限時，阻礙其下床活動，不利于產程進展，嚴重時可影響子宮收縮甚至導致難產，影響母嬰安全［45］。本研究結果顯示CEI 運動阻滯發生率高于PCEA及PIEB+PCEA，且PIEB+PCEA運動阻滯發生率最低。分析其原因可能是因為持續硬膜外輸注因鎮痛藥物主要經硬膜外導管的近端孔緩慢流出，容易導致導管孔附近神經發生藥物蓄積，局部藥物濃度升高而產生運動阻滯［24，38,46］，而間斷脈沖給藥時，脈沖給藥速度大，鎮痛藥物可經近端和遠端孔流出，擴散更完全，另外由于按設定間隔時間給藥，藥物不容易產生局部蓄積，因此運動阻滯的發生率較低［24］。PCEA 一定程度上屬于隨機、無固定給藥間隔周期狀態下的PIEB，其優點在于可根據產婦需求自行控制給藥頻次和數量，實現個體化鎮痛的同時可減少局麻藥物使用量［1，47］。CEI、CEI + PCEA 局麻藥總量均明顯高于PCEA 及PIEB給藥方式，PIEB+PCEA與CEI+PCEA相比，兩者局麻藥用量差異無統計學意義，但PIEB+PCEA運動阻滯發生率更低，可能與其不易發生藥物蓄積有關。

表2 各結局指標的網狀結果Tab.2 Results of the Bayesian network meta-analysis for different outcome variables

圖4 運動阻滯發生率的概率排序圖Fig.4 The rank probability on the risk of motor block

研究結果示CEI 發生剖宮產的幾率高于其余四種給藥方式。可能是由于長時間持續給藥易導致脊神經周圍藥物蓄積，當超過一定閾值后將影響分娩過程中產婦盆底肌肉對胎兒的推進作用，使產程進展緩慢和胎兒在子宮內缺氧等，導致有指征的剖宮產。第二產程延長可能導致胎兒娩出困難或在宮內缺氧，可增加器械助產率或剖宮產率。本研究顯示CEI + PCEA 相較于PCEA 會延長第二產程，而與其余鎮痛方式比較差異無統計學意義，這與HEESEN 等［4］研究結果相似。

研究發現不同給藥方式間VAS 評分差異無統計學意義，表明在分娩鎮痛后短時間內效果均較為顯著，但這僅僅比較了分娩鎮痛1 h 后的VAS 評分。在以往研究中因為對VAS 評分采用不同的評分方式，另外在評分時選取不同的時間間隔或時刻，均可導致本研究無法采用一致的方式對多時點VAS 評分比較［21，24，26］。結果顯示不同給藥方式下產婦發生低血壓和寒顫等不良并發癥的發生率差異無統計學意義，與以往的傳統Meta 分析結果一致［4，42］。筆者猜測這些不良反應可能與不同給藥方式無關，而主要與鎮痛時使用的藥物劑量和種類有關。新生兒分娩后1、5 min Apgar 評分在各給藥方式間無統計學差異，表明硬膜外鎮痛不影響新生兒娩出后的安全。

本研究的局限性：（1）本研究的研究對象僅納入了健康的初產婦，對于經產婦需要進一步分析研究。（2）某些結局指標納入的文獻較少，可能造成偏倚；（3）不同研究對同一結局指標的定義有不同，另外不同研究的鎮痛干預措施中局麻藥種類、濃度、給藥間隔時間、泵的類型等存在一定差異，均可能產生偏倚。

綜上所述，本研究通過對5 種硬膜外鎮痛給藥方式進行網狀Meta 分析，結果顯示器械助產率、鎮痛1 h 后VAS 評分、低血壓、寒顫發生率和新生兒分娩后1 min 及5 min Apgar 評分在不同給藥方式間無明顯差異，但PIEB+PCEA 方式可明顯降低產婦運動阻滯發生率，值得臨床推廣使用。