1例生物素酶缺乏癥患兒的臨床分析

吳鎮宇，羅建峰

(空軍軍醫大學第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710000)

生物素酶缺乏癥(biotinidase deficiency)是由于生物素酶基因(biotinidase gene，BTD)突變引起生物素吸收和利用障礙的常染色體隱性遺傳病，常表現為嚴重的神經、皮膚損害及代謝紊亂，病死率和致殘率高[1]；補充生物素治療能起到良好的療效，因此早期診斷和早期治療是提高患兒生存率和生活質量的關鍵。本文報道1例以神經系統為主要表現的生物素酶缺乏癥病例，對其臨床表現、實驗室檢查、診斷及治療等方面進行分析，以提高臨床醫生對該病的診療水平。

1資料與方法

1.1病史資料

患兒男，2個月21天，回族，因“間斷抽搐1月余，咳嗽20余天，反應差3天”于2019年5月入住空軍軍醫大學第一附屬醫院兒科?；純荷?7天無明顯誘因出現抽搐，表現形式為意識喪失，雙眼凝視，雙手握拳，四肢僵直輕微抖動，伴口吐泡沫、口周發紺，每次持續數秒鐘至1分鐘不等，每天發作1～2次。曾于本院兒科住院治療6天，期間查血乳酸偏高，為3.5mmol/L，血漿氨正常，尿三氯化鐵實驗陰性，行24小時視頻腦電圖顯示醒-睡各期雙側額極、額、中央、顳區，出現較多尖波、多棘波、尖慢波同步或不同步發放，診斷為“癲癇、先天遺傳代謝性疾病不除外”，予以“左乙拉西坦”口服抗癲癇治療，半月余未再發作抽搐，并外送全外顯子基因檢測。本次入院20余天前，患兒出現咳嗽，呈陣發性連聲咳，有痰不易咳出，抽搐再次發作，表現形式及持續時間大致同前，抽搐發作更加頻繁，每天發作2～4次，曾于當地縣級醫院住院治療，咳嗽減輕，仍頻繁抽搐。近3天患兒出現反應及吃奶差，為進一步診治來本院就診。患兒系第4胎第4產，足月順產，出生體質量為2.6kg，無窒息搶救病史。患兒精神運動發育水平落后于同齡兒，目前不能逗笑，不追視，不注視，不能抬頭，不能抓拿東西?；純簾o癲癇家族史，父母非近親婚配，有3個姐姐，1個生后即出現抽搐，未診治，3月齡夭折，其余2個姐姐體健。

1.2體格檢查情況

患兒生命體征平穩，體質量5.7kg；反應差，嗜睡狀態；陰囊、腹股溝區可見片狀紅色皮疹，頭發細黃、稀疏，前囟1.5cm×1.5cm，平軟，雙側瞳孔等大等圓約2mm，對光反射靈敏；咽部稍充血，雙肺呼吸音粗，可聞及細濕啰音及少許喘鳴音；心、腹查體未見異常；四肢自主活動少、肌張力低下；雙側Babinski征陽性，雙側Chaddock征陽性。

1.3初步輔助檢查情況

2結果

2.1患兒病情的發展及治療

根據患兒病史及檢查資料，臨床診斷為癲癇、先天性遺傳代謝病，合并感染、肝功能損害等；因外送血尿遺傳代謝病篩查及全外顯子基因測序結果未回報，初步予以左乙拉西坦、苯巴比妥鈉抗癲癇，頭孢噻肟舒巴坦鈉控制感染，補液等治療?；純喝朐汉蟛∏檫M行性惡化，出現拒乳，不哭不鬧，意識障礙逐漸加重，入院第2天復查血氣分析：pH為7.31、PO2為114.0mmHg、PCO2為38.7mmHg、BE為-6.8、HCO3-為18.9mmol/L，顯示嚴重代謝性酸中毒；予以糾正酸中毒及維持水電解質平衡等對癥治療，入院第3天復查血乳酸上升至9.1mmol/L，血氣分析：pH為7.14、PO2為55.8mmHg、PCO2為82.1mmHg、BE為-3.7、HCO3-為27.6mmol/L，隨后出現呼吸、心力衰竭，家長拒絕搶救及進一步治療，患兒隨后不幸夭折。

2.2特殊檢查情況

患兒放棄治療數天后，血串聯質譜遺傳代謝病檢測顯示：3-羥基異戊酰肉堿增高，伴丙酰肉堿增高，提示多種羧化酶缺乏；多種氨基酸增高，見圖1、圖2。尿有機酸氣相色譜(GS/MS)檢測顯示：乳酸、2-羥基丁酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、3-羥基丁酸、2-羥基異戊酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高；4-羥基苯乳酸增高，可繼發肝功能損害，見圖3?；驒z測全外顯子芯片捕獲及高通量測序結果顯示，BTD基因發現兩處雜合突變(c.868G>A，p.G290R；c.38_44delGCGGCTGins TCC，p.C13fs)，經家系驗證構成復合雜合突變，該雙雜合突變分別來自于父母，見圖4、圖5。

圖1 氨基酸掃描圖譜

圖2 肉堿掃描圖譜

圖3 尿有機酸掃描圖譜

圖4 BTD,c.868G>A，染色體位置：chr3:15686291家系驗證測序圖

圖5 BTD,c.38_44delGCGGCTGinsTCC，染色體位置：chr3:15676984家系驗證測序圖

3討論

3.1生物素的生理功能

生物素(biotin)又稱維生素B8、輔酶R，屬于復合維生素B族，是一種人體不可缺少的水溶性含硫維生素。在機體的主要功能是作為線粒體內丙酰輔酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰輔酶A羧化酶、甲基巴豆酰輔酶A羧化酶等4種羧化酶的輔酶因子，通過羧化、脫羧和脫氫反應酶系參與三大營養物質的代謝；另外，生物素在調控基因表達中也起到重要作用[2]。生物素廣泛分布于植物及微生物體內，但食物中的生物素呈蛋白結合狀態，需要在腸道中生物素酶的作用下生成游離的生物素才能發揮生理作用[3]。

3.2生物素酶缺乏癥的發病機理及臨床表現

生物素酶缺乏癥是由于BTD突變，引起生物素酶活性下降，人體吸收和利用生物素發生障礙，生物素依賴的多種羧化酶活性下降，線粒體能量合成障礙，不能夠正常處理重要的代謝物質，引起代謝紊亂和一系列復雜多樣的臨床表現[4]。1983年Wolf等首次對生物素酶缺乏癥進行了報告，隨著遺傳代謝病篩查技術水平的提高，該病在世界各國不斷被報道。Lara等[5]對巴西一地區出生的新生兒進行該病的篩查結果顯示，該地區的發病率為1/22 861，明顯高于一些其它地區的報道。我國目前尚無該病流行病學的調查，只有數篇個案報道。生物素酶缺乏癥多于嬰幼兒時期起病，臨床表現復雜，個體差異較大，全身各個系統均可受累，嚴重的神經系統損害更為明顯，可表現為癲癇、發育落后、肌張力低下、痙攣性癱瘓、神經性耳聾和視神經萎縮等，其中癲癇為最常見的表現。楊艷玲等[6]對6例生物素酶缺乏癥患兒進行了臨床分析，其中3例表現為驚厥和智力運動落后，全部患兒均有運動障礙和肌張力異常，有5例經化驗存在代謝性酸中毒。

本例患兒生后不足1個月即出現反復抽搐，伴精神運動發育遲滯，行腦電圖檢查顯示多灶性放電及片段高峰失律，化驗示血乳酸值偏高，結合患兒有1位姐姐發病與其相似，考慮患兒為先天遺傳代謝性疾病繼發癲癇，具體系何種遺傳代謝病不能明確，外送基因檢查，結果未回報前初步予以左乙拉西坦等抗癲癇治療，效果差，抽搐發作未能控制?；純涸俅稳朐呵俺霈F呼吸道感染，可能誘發了該病的急性發作，隨后病情逐漸惡化，并出現嚴重代謝性酸中毒和高乳酸血癥等代謝紊亂。

3.3生物素酶缺乏癥的篩查和診斷

生物素酶缺乏癥的篩查和確診主要依靠血尿代謝病篩查、血生物素酶活性測定及基因檢測[7]。典型患兒的血串聯質譜分析顯示3-羥基異戊酰肉堿、丙酰肉堿明顯增高；尿有機酸分析顯示乳酸、3-羥基丙酸、丙酮酸、3-羥基異戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸及甲基枸櫞酸等代謝產物增高，與該患兒血尿篩查結果相符。對患兒進行血生物素酶活性測定可見活性明顯減低，低于正常均值的10%為完全性缺乏，介于正常均值的10%～30%為部分性缺乏[8]。

BTD基因位于3p25，全長約23kb，由4個外顯子和3個內含子組成，目前已經發現多種突變可導致生物素酶缺乏癥[9]。本資料在患兒BTD基因中發現c.868G>A和c.38_44delGCGGCTGinsTCC兩處突變，一處為整碼突變，另一處為移碼突變，經家系驗證，分別來源于父母，構成復合雜合突變，影響編碼蛋白功能，符合常染色體隱性遺傳規律。該病經早期口服生物素可以獲得較好的治療效果，推薦起始劑量為每天5～40mg，并根據不同個體的臨床表現及實驗室檢查結果調整用藥劑量，一般數日后尿異常代謝產物消失，全身癥狀能夠顯著改善。王紅梅等[10]對14例給予生物素治療的生物素酶缺乏癥患兒進行了4個月至2年的隨訪發現，患兒的癥狀均全部明顯改善，復查生物素水平均增高。遺憾的是本資料中患兒明確診斷前已夭折，未進行補充生物素治療，如果提前給予治療，預后可能良好。

綜上所述，生物素酶缺乏癥患兒臨床表現復雜，常導致嚴重神經系統損害，臨床診斷困難，對嬰幼兒期發病的癲癇伴發育落后患兒需考慮生物素酶缺乏癥的可能，因此，應及早行血尿代謝病篩查及基因檢測，確診后及早予以補充生物素治療。