高孕激素狀態下促排卵方案在卵巢低反應患者中的治療進展

鄭媛媛，徐士儒，肖珊，王絲絲，朱娟娟，王燕

(深圳中山泌尿外科醫院生殖中心，深圳 518045)

雖然現代生殖技術逐漸進步，但是卵巢低反應(poor ovarian response，POR)仍舊是輔助生殖領域需要攻克的難點之一。因為女性生育年齡推后，以及我國二孩政策的實施，有生育需求的POR患者數量也在不斷增加。POR患者因為獲得的卵母細胞數量較少，而造成可用胚胎數量降低，最終不能獲得理想的妊娠結局。因此適用于POR患者的誘導排卵方案是目前很多學者研究的方向。在輔助生殖技術中，傳統的促排卵方案是通過垂體降調節抑制LH峰，使卵泡發育同步化。而在高孕激素狀態下的促排卵方案中，孕激素主要是通過作用于下丘腦中的受體從而抑制雌激素誘導形成的LH峰，這一新的促排卵方案在臨床上治療卵巢低反應患者的應用逐漸增多。本文匯集了國內外關于POR患者在高孕激素狀態下采用的促排卵治療方案的研究進展。

一、POR定義

當前大家普遍采納的POR診斷標準是2011年，歐洲發布的關于POR的博洛尼亞共識[1]：(1)年齡≥40歲或與卵巢反應不良有關的危險因素；(2)卵巢低反應，即之前誘導排卵方案過程中獲得的卵母細胞數量≤3個；(3)卵巢低儲備：抗苗勒管激素(AMH)<1.1 ng/ml或竇卵泡數(AFC)<7個；以上3條標準中至少符合2條，則可診斷為POR。但在POR患者中，符合博洛尼亞診斷標準的患者異質性差異較大，可能出現不同預后[2]。2016年，Humaidan等[3]提出的波塞冬標準將POR患者進行了更詳細的分層：(1)年齡<35歲，卵巢儲備功能正常(AMH≥1.2 ng/ml，AFC≥5個，既往誘導排卵獲得的卵母細胞數量<9個)；(2)年齡≥35歲，卵巢儲備功能正常(AFC≥5個，AMH≥1.2 ng/ml，既往誘導排卵獲得的卵母細胞數量<9個)；(3)年齡<35歲，卵巢儲備功能低下(AFC<5個，AMH<1.2 ng/ml)；(4)年齡≥35歲，卵巢儲備功能低下(AFC<5，AMH<1.2 ng/ml)。據文獻報道，大約有9%～25%的患者會發生POR[4]。對于POR患者，理想的誘導排卵方案是能夠防止提早排卵，同時減少誘導排卵藥物的使用。

二、高孕激素狀態下促排卵方案的誕生

月經周期中，排卵以后到月經來潮前一天為黃體期。黃體期階段，機體的內源性孕激素水平較高，是由于排卵后的黃體會分泌大量的孕激素。2010年Bedoschi等[5]在有緊急生育要求的癌癥患者的黃體期誘導排卵，并獲得成熟的卵母細胞，生育力得以保存；Kuang等[6]的研究表明，在黃體期促排卵(LPS)不會出現早發LH峰，并推測內源性的高孕激素水平可以抑制LH峰；Boots等[7]對338名不孕患者資料進行的Meta分析提示，在月經周期的任一時期，都可以進行促排卵，并且卵母細胞的質量和數量在黃體期促排卵方案中不受影響。2014年Kuang等[8]提出的雙重刺激方案，就是在同一個月經周期中的卵泡期和黃體期分別進行刺激，為女性生育力保留提供了新的選擇，也為POR患者提供了更多的取卵機會；次年Kuang等[9]又提出了卵泡期高孕激素促排卵方案(PPOS)，即在卵泡期促排卵時給予外源性的孕激素，可以起到抑制LH峰的作用，獲得與短方案相似的促排卵效果和臨床妊娠結局。LH峰是即將排卵的可靠指標，會發生在排卵前的36 h，為了抑制LH峰，使卵泡發育同步化，垂體降調節是常規促排卵方案的主要方法。近年來，在輔助生育技術中，孕激素開始被用于抑制LH峰。臨床研究證明，無論是黃體期內源性的高孕激素水平，還是卵泡期添加外源性的高孕激素，均可抑制LH峰的發生[10]。孕激素主要是作用于下丘腦弓狀核和前腹側室旁核中的受體，抑制雌二醇誘導的LH和促性腺激素釋放激素(GnRH)的分泌，降低LH的脈沖頻率。雌、孕激素對下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸的正負反饋調節有著關鍵作用，在添加雌激素前添加孕激素，或同時給予雌、孕激素，可以抑制雌激素誘導的LH峰[11]。

三、卵泡募集理論

不同的誘導排卵方案均是在以下3種卵泡募集理論的基礎上衍生的方案[12]：單波卵泡募集理論是指在一次月經周期中的卵泡期或者黃體期僅發生一次卵泡的募集；連續募集理論是指卵泡在整個月經周期中是不斷發育的，在卵泡成熟的過程中，優勢卵泡會被隨機挑選出來；卵泡波理論是指在一個月經周期中，可以發生2～3次卵泡募集。目前，越來越多的研究表明卵泡的募集是多波的。Baerwald等[13]的研究表明，在女性卵泡發育的過程中，出現三波卵泡者占32%，出現兩波卵泡者占68%。雖然排卵波發生在卵泡早期，無排卵波發生在黃體期，但黃體期也可以選出優勢卵泡。卵泡波理論挑戰了傳統單波卵泡理論，為黃體期促排卵(LPS)方案提供了理論依據，同時也為控制性促排卵提供了新的選擇[14]。

四、POR患者在高孕激素狀態下促排卵方案的臨床選擇

1.黃體期促排卵方案(LPS)：既往的研究表明，如果傳統的誘導排卵方案無法獲得可用胚胎，POR患者可選擇黃體期誘導排卵，獲得理想結果[15]。有研究表明，對于POR患者而言，LPS方案比拮抗劑方案得到的卵母細胞和可用胚胎更多，但臨床妊娠率無顯著差異[16-17]。在POR患者中，與傳統的卵泡期誘導排卵方案相比，雖然LPS方案的HMG用量較高、促排時間較長，但LPS方案的優勢在于周期取消率較低，獲得的整倍體囊胚率與卵泡期誘導排卵方案相近[18-19]。

2.卵泡期和黃體期雙重刺激方案(DuoStim)：Xu等[20]報道了1例高齡POR患者在傳統促排卵方案失敗后，在黃體期繼續促排卵，得到了成熟卵母細胞并形成良好胚胎，說明對于POR患者而言，可以在一個月經周期的卵泡期和黃體期多次進行卵巢刺激。2014年Kuang等[8]提出了雙重刺激方案，也稱上海方案，即對POR患者的同一月經周期的卵泡期和黃體期均進行促排卵，共取卵兩次，發現黃體期得到的卵母細胞數高于卵泡期，卵泡期和黃體期獲得的胚胎的發育潛力沒有顯著差異，此方案的周期取消率降低到31.6%。多項研究表明，采取雙刺激治療方案的POR患者，第二階段(黃體期)獲得的卵母細胞比第一階段(卵泡期)更多[21-23]。Madani等[24]的結果表明，對于POR患者而言，雙刺激方案中兩個階段獲得的卵母細胞數無顯著差異，但在卵泡期刺激所獲卵的受精率和冷凍胚胎數顯著高于黃體期，并且卵泡期獲得的卵母細胞質量較好。現有的文獻對于POR患者采用雙刺激方案的促排效果結論不一，需要進行更多的研究。但對于POR患者來說，雙重刺激方案是一種新的選擇，在一個月經周期連續取卵可以縮短獲卵時間，增加可用胚胎數[25-30]。

3.卵泡期高孕激素狀態下促排卵方案(PPOS)：既往的研究表明，在月經周期的卵泡期給予外源性的孕酮，如醋酸甲羥孕酮(MPA)，可以抑制早發LH峰。Chen等[31]發現，在POR患者中，采用PPOS方案比自然周期方案的獲卵數和可用胚胎數顯著增多，早發LH峰的發生率顯著降低。Huang等[32]研究表明，采用PPOS方案的POR患者比采用拮抗劑方案的POR患者可以獲得更高的受精率、MⅡ卵母細胞率、優質胚胎率、臨床妊娠率和活產率，而促排卵的用藥量和時間、扳機日的LH水平無顯著差異。Chen等[33]的研究表明，對于POR患者而言，PPOS方案的早發LH峰的發生率比拮抗劑方案更低，盡管PPOS方案獲得的胚胎均需行全胚冷凍擇期移植，但不影響妊娠率。La Marca等[34]的結果表明，PPOS方案可獲得與拮抗劑方案相近的整倍體囊胚數量。Zolfaroli等[35]的研究表明，新生兒先天性畸形的風險在PPOS方案中沒有升高。此外，POR患者采用PPOS方案比微刺激方案可獲得較高的優胚率和較低的促排取消率[36-37]。總體而言，PPOS方案通過預防早發LH峰，為POR患者提供了更多的選擇。雖然在PPOS方案中常規使用的孕激素為MPA，但也有學者提出了其它孕激素制劑在PPOS方案中的應用，如地屈孕酮和安琪坦，均可以作為孕激素替代制劑，獲得與MPA相似的誘導排卵效果[38-39]。Huang等[40]的研究表明，在PPOS方案中使用地屈孕酮對新生兒是一個安全的選擇，不會增加新生兒先天性畸形的風險。

近年來，高孕激素水平下誘導排卵是一種新的治療方案，但由于子宮內膜不同步，需要冷凍和解凍胚胎，使得其應用受到一定限制。隨著冷凍保存技術的進步和發展，玻璃化冷凍的廣泛應用為高孕激素促排卵方案全胚冷凍策略提供了保障，但仍需更大樣本的數據包括基礎及臨床應用研究評估其有效性和子代安全性。我們也需要通過更多前瞻性隨機對照試驗來驗證高孕激素促排卵方案與常規促排卵方案的優劣。高孕激素狀態下促排卵方案無論是內源性或是外源性的高孕激素均可抑制LH峰的發生，其臨床價值及促排效果值得進一步的研究。隨著對高孕激素促排卵方案認識的加深、更多數據樣本的積累及臨床實踐的優化，希望高孕激素促排卵方案能為POR患者帶來更多的獲益。