多種藥物保守治療子宮腺肌癥的單一病例體驗

王麗萍，鄧姍

(1.青海省婦女兒童醫院婦產科，西寧 810000；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，國家婦產疾病臨床研究中心，北京 100730)

病歷摘要

患者周某某，女，52歲，已婚，G4P1。因“發現子宮腺肌癥5年，腹痛、月經多2年”多次門診就診。

2019年9月至2020年1月給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a，亮丙瑞林，北京博恩特藥業)注射治療，1針/次，1次/28 d，子宮由用藥前10.0 cm×9.2 cm×9.1 cm縮小至用藥后7.8 cm×6.3 cm×7.8 cm；原擬放置曼月樂但因新冠疫情影響未能按時隨診。2020年4月再次就診時子宮恢復10.3 cm×8.7 cm×8.2 cm，月經量仍明顯多?；颊邔Ψ胖寐聵酚蓄檻]，要求先嘗試其他藥物治療。

2020年4月開始口服地諾孕素(唯散寧，拜耳，德國)2 mg/d，幾乎每天都有陰道出血，應用地諾孕素的頭4個月出血量多，超過月經量，繼發貧血，血紅蛋白(HGB)最低95 g/L，有輕微痛經，視覺模擬評分(VAS)3分，但患者仍堅持保守治療。曾加用止血藥(氨甲環酸+云南白藥)對癥處理，效果不明顯。2020年9月10日復查盆腔超聲示：子宮大小10.1 cm×10.0 cm×9.9 cm；內膜顯示欠清晰，厚約0.5 cm，回聲稍強，欠均勻。堅持服用地諾孕素至11月，仍不愿意接受手術治療，嘗試改為米非司酮1片(25 mg/d)。停用地諾孕素后曾一度出血量增多，持續6～10 d，考慮為撤退性出血，此后已持續無出血1月。2020年12月7日盆腔超聲示：子宮10.3 cm×8.4 cm×8.2 cm，內膜厚約0.5 cm；肌層回聲不均，以后壁肌層為著，前壁肌層厚約1.6 cm，后壁肌層厚約5.6 cm，內見散在小無回聲，后伴柵欄樣聲影；子宮右側壁見低回聲，大小約2.5 cm×2.1 cm，形態規則，邊界尚清，彩色多普勒血流顯像(CDFI)內部可見條形血流信號；左側卵巢2.0 cm×1.2 cm，右側卵巢未顯示，雙側附件區未見明確囊實性包塊；盆腔未見明顯游離液性暗區。

同期全血細胞分析結果示：血小板(PLT)364×109/L，HGB 106 g/L，紅細胞比容(HCT)32.9%。

病例警示

一、地諾孕素治療子宮腺肌癥的臨床證據

地諾孕素(dienogest，DNG)屬于19-去甲睪酮類，具有獨特的化學性質：(1)17α位上的乙炔基被取代為氰甲基，使得上調線粒體細胞色素P450(cyp)酶呈低活性，與肝臟蛋白反應低，從而發生藥物相互作用的風險降低；(2)C9和C10位置(B環)環存在雙鍵，從而使地諾孕素具有更強的孕激素活性，而且對PR有高度親和力，進而對子宮內膜具有強效的抑制作用。幾乎不與雌激素受體(ER)和糖皮質激素受體(GR)結合，對雌激素以及糖脂代謝的影響甚微，而且由于其同時具有19-去甲睪酮衍生物和孕酮衍生物的特性，因此不僅不具有雄激素樣活性，反而具有抗雄激素活性。DNG對下丘腦-垂體-卵巢軸有類似短效口服避孕藥的中度抑制作用，對子宮內膜有抗增殖作用的同時，全身的低雌激素效應輕微。腺肌病細胞的增殖也通過誘導凋亡途徑而受到抑制。此外，DNG可緩解子宮腺肌癥引起的疼痛，其臨床證據為：使用DNG之后子宮組織中神經生長因子表達和神經纖維密度降低，子宮組織學特征亦顯示出增殖減弱[1]。DNG能夠有效緩解子宮腺肌癥相關疼痛癥狀，甚至不亞于GnRH-a，但異常子宮出血乃至貧血加重的情況較多見，且子宮體積的變化并不明顯[1]。與單獨使用GnRH-a半年的治療方案相比，在GnRH-a后接續半年DNG治療的方案，能夠更長時間地緩解癥狀，而且一定程度地減緩子宮體積的再次增大[2]。在治療子宮腺肌癥相關出血方面，曼月樂的效果相對更佳[1，3]。

子宮腺肌癥本身就是DNG治療失敗的危險因素[4]，尤其是核磁分型為內生型的病例更容易出現用藥期間較嚴重的異常子宮出血[5]，而外生型子宮腺肌癥可通過長期服用DNG至絕經期而避免子宮切除，大于80個月的長期用藥仍顯示良好的耐受性[6]。

就縮小子宮腺肌癥患者子宮體積的效果，一項研究通過核磁影像對用藥4個月前后進行比較，以體積縮小5%為有效，GnRH-a組、低劑量復方口服避孕藥組(LEP組)和地諾孕素組(DNG組)的有效率分別為25/26(96.2%)、7/15(46.7%)和6/11(54.5%)；GnRH-a組子宮體積從(307.4±230.1) cm3縮小到(177.9±142.1) cm3，顯著優于LEP組[用藥前(226.7±116.6) cm3，用藥后(230.5±128.6) cm3]和DNG組[用藥前(232.6±117.8) cm3，用藥后(262.1±136.8) cm3]，而LEP組和DNG組無顯著差異[7]。

地諾孕素可改善子宮腺肌癥引起的痛經，對縮小子宮體積也有一定的療效，但不能有效改善經量增多的問題。

二、米非司酮治療子宮腺肌癥的可行性

米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，對孕酮受體具有很高的親和力，與孕激素受體的親和力比黃體酮強5倍，并有抗糖皮質激素的活性，而無孕激素、雌性激素、雄激素和抗雌性激素的活性。對取材于子宮腺肌癥患者的子宮內膜上皮細胞和基質細胞的體外藥物研究證實，米非司酮能減少IL-6和TNF-α的分泌以及肥大細胞的脫顆粒；能抑制神經細胞的遷移能力來減低神經纖維的密度[1]；通過抑制CDK1和CDK2的表達引起細胞周期阻滯，并通過線粒體依賴的信號通路誘導細胞凋亡；通過降低CXCR4表達抑制子宮內膜上皮細胞和基質細胞的遷移；抑制子宮腺肌癥上皮-間質轉化進而抑制子宮內膜上皮細胞的侵襲[8]等。從機理上支持米非司酮治療子宮腺肌癥的可行性和有效性。

Cope等[9]曾調查了子宮腺肌病和并發癥狀性子宮肌瘤的婦女，發現米非司酮5 mg/d持續12周，子宮腺肌病相關VAS疼痛評分從46.4顯著下降到20.5(P=0.001)。國內多項小樣本研究也提示，米非司酮能有效緩解子宮腺肌病患者的疼痛癥狀、縮小子宮體積、降低CA125水平、改善貧血，其劑量范圍為2.5～50 mg，療效高達90%以上；小劑量的米非司酮(5 mg)即能達到緩解疼痛的效果，隨劑量的增加緩解疼痛的效果更明顯，最終達到閉經時，則疼痛癥狀可基本消失；米非司酮使用劑量越大，子宮體積縮小越明顯，不良反應也越大，尤其表現在子宮內膜的增厚；小劑量的米非司酮雖能緩解痛經，甚至也可達到使痛經消失的效果，但存在異常子宮出血的可能，也有子宮反而增大的可能[10]。因此，如何選擇合適的米非司酮劑量和療程一直是爭論的焦點。另外，米非司酮還存在停藥后癥狀反彈的問題，米非司酮與曼月樂聯合應用可能獲得更好的療效[10]。