柴胡加龍骨牡蠣湯聯合右佐匹克隆治療焦慮性失眠臨床療效

龐 磊

（北京大學首鋼醫院中醫科，北京 100144）

失眠是臨床常見的睡眠障礙性疾病，隨著現代生活壓力的增加，焦慮障礙已經成為誘發和加重失眠的主要因素[1，2]，其發病率呈逐年上升的趨勢。流行病學調查結果顯示，焦慮障礙發生率能達到7%～14%[3]。目前，西醫臨床多以抗抑郁、抗焦慮等鎮靜類藥物對焦慮性失眠進行治療。如右佐匹克隆為左匹克隆的S 異構體，屬于新型非苯二氮卓類催眠藥，能夠有效改善患者入睡困難、睡后易醒等失眠癥狀，能維持較好的睡眠狀態[5]。但是，單純應用這類藥物效果往往不甚理想，且容易出現依賴、耐受等現象[6]。因此仍需尋找更加有效、副作用少的藥物。焦慮性失眠（anxiety insomnia）歸屬中醫“不寐”范疇，而中醫藥在失眠治療中具有依賴性小、不易復發等明顯優勢。柴胡加龍骨牡蠣湯是主要由柴胡、生龍骨、生牡蠣、桂枝、黨參、半夏等組成的中藥復方湯劑，具有鎮靜安神、疏肝解郁的功效，對改善失眠、焦慮、抑郁等都具有良好療效[7，8]。目前，臨床上關于柴胡加龍骨牡蠣湯聯合右佐匹克隆治療焦慮性失眠的觀察性研究相對較少，本臨床研究旨在觀察該聯合方案治療肝郁化火型焦慮性失眠患者的療效，以期為柴胡加龍骨牡蠣湯治療該疾病提供更多臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月～2020 年5 月北京大學首鋼醫院中醫科收治的焦慮性失眠患者110 例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和試驗組，各55 例。其中對照組男31 例，女24 例，年齡25～68 歲，平均年齡（47.16±9.08）歲，病程8 個月～8年，平均病程（3.24±1.20）年。試驗組男29 例，女26例，年齡27～66 歲，平均年齡（48.98±8.33）歲，病程7個月～9 年，平均病程（3.44±1.38）年。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。我院倫理委員會審查通過本項目，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標準》（第三版）[9]：①患者存在疲勞、注意力不集中、頭痛、入睡困難、睡后多夢易醒等睡眠質量差表現，影響日常生活和工作；②匹茲堡睡眠質量表（PSQI）＞7 分，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）＞14 分；③失眠的臨床癥狀持續時間＞1 個月。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，且結合臨床辨證屬肝郁化火證不寐[10]：主要癥狀為難以入睡或睡后易醒，醒后難再入寐，甚者徹夜難眠，煩躁易怒，胸脅脹悶，舌紅苔黃，脈弦數；次癥為喜嘆息，面紅目赤，口苦，便秘溲黃等。

1.3 納入標準 ①符合上述中西醫診斷標準；②近2周未使用其它治療失眠的藥物或試驗藥物；③對本研究試驗藥物無過敏者。

1.4 排除標準 ①處于妊娠期或哺乳期患者；②合并嚴重的肝腎功能障礙、心肺等重要臟器疾病、嚴重的精神疾病；③依從性差，無法配合治療及研究觀察者。

1.5 方法 兩組治療療程均為4 周。治療期間，規律作息，禁用濃茶、咖啡等興奮度高的飲品，禁服其他鎮靜催眠類中藥或西藥。

1.5.1 對照組 右佐匹克隆（天津天士力集團有限公司，國藥準字H20070212，3 mg/片）3 mg，睡前半小時口服。

1.5.2 試驗組 在對照組治療的基礎上加用柴胡加龍骨牡蠣湯治療，藥方組成為：柴胡15 g、生龍骨25 g、生牡蠣25 g、煅磁石25 g、茯苓30 g、桂枝10 g、半夏10 g、生大黃5 g、生姜6 g、大棗10 g，每日1 劑，水煎400 ml，分早晚2 次口服。

1.6 評價指標

1.6.1 臨床療效 治療4 周后，對所有患者均參照《精神疾病治療效果修正草案》進行失眠療效評價[11]：治愈：睡眠恢復正常或睡眠時間≥6 h，睡眠深，醒后精力充沛；顯效：睡眠明顯改善，睡眠深度有增加，睡眠時間增加＞3 h；有效：睡眠時間較治療前有所增加，但＜3 h；無效：治療后失眠無改善甚至加重。總有效率=（治愈+顯效+有效）/總例數100%。

1.6.2 中醫證候積分評價 治療前及治療4 周后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對入睡困難、睡后易醒、多夢、煩躁易怒、胸悶、脅痛6 個癥狀按0～3分進行分級量化評分計算：無癥狀為0 分，輕度癥狀為1 分，中度癥狀為2 分，重度癥狀為3 分，各個癥狀累計分值即為總分。

1.6.3 HAMA 評分 該量表包括緊張、焦慮、失眠、抑郁、心血管系統癥狀、消化道癥狀等14 項，每項按無癥狀到嚴重，分為0、1、2、3、4 分，總分記為56 分，評分分值越高則說明焦慮癥狀越嚴重[12]。

1.6.4 PSQI 評分 該量表主要用于評定有睡眠障礙患者近1 個月以來的睡眠狀態及質量，具體內容包括19 個自評項目和5 個他評項目，總分記為21 分，評分分值越高則說明睡眠質量越差[13]。

1.6.5 不良反應 記錄兩組治療期間頭痛、頭暈、口苦、口干、便秘等不良反應出現的情況。

1.7 統計學分析 應用統計學軟件SPSS 20.0 對所有試驗數據進行處理和分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 試驗組失眠治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組中醫癥候積分變化比較 兩組治療前中醫癥候積分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療4 周后，兩組中醫癥候積分均較治療前下降，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組中醫癥候積分變化比較（，分）

表2 兩組中醫癥候積分變化比較（，分）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

2.3 兩組HAMA 評分和PSQI 評分比較 治療前，兩組患者HAMA 評分和PSQI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療4 周后，兩組患者HAMA 評分和PSQI 評分均較治療前下降（P＞0.05），且試驗組評分改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應比較 兩組頭暈、頭痛發生率比較，差異無統計學（P＞0.05）；試驗組口苦、便秘發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 兩組HAMA 評分和PSQI 評分比較（，分）

表3 兩組HAMA 評分和PSQI 評分比較（，分）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05

表4 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

焦慮性失眠是焦慮障礙患者常見的臨床癥狀，患者往往會出現睡眠障礙或睡眠質量下降的表現，影響正常工作和生活，甚至出現暴力事件[13]。因此，尋找能夠有效提高焦慮性失眠臨床療效、緩解焦慮的治療手段一直是臨床研究和探討的熱點。右佐匹克隆屬于非苯二氮卓類藥物，是目前臨床上較為常用和推薦的治療焦慮性失眠的藥物，通過異構性調控γ-氨基丁酸受體發揮鎮靜催眠作用[14]。Liang L 等[15]研究顯示，右佐匹克隆能夠顯著改善失眠患者的入睡潛伏期、入睡后覺醒時間以及睡眠總時間。但是，該藥物也會導致頭痛、口苦、味覺異常等不良反應[14]，其長期有效性還有待改善。因此如何更好更安全的治療本病仍需進一步研究。

中醫以其療效明顯，不良反應少，對焦慮性失眠治療具有明顯的優勢。中醫認為，焦慮性失眠是由情志失常所致，若肝氣不疏，氣郁化火，陽偏盛而陰偏衰，神明不定，魂不安藏，則易致不寐。柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。以柴胡疏肝行氣，茯苓、桂技、大黃清熱祛邪，通利三焦，調和少陽之樞機，龍骨、牡蠣、磁石以鎮驚止煩安神之功效，全方共奏疏肝解郁、清利肝膽、鎮靜安神之效。也有研究證實，柴胡加龍骨牡蠣湯可調節動物下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，改善大鼠的抑郁狀態，對血清P 物質、多巴胺及5-羥色胺等神經遞質表達也有調控作用[7]。

然而，目前關于柴胡加龍骨牡蠣湯聯合右佐匹克隆治療焦慮性失眠的研究還未很多。在臨床辯證的基礎上，本研究選擇二者聯用觀察其對肝郁化火型焦慮性失眠患者的臨床療效，研究結果顯示，與單純使用右佐匹克隆的對照組相比，聯合柴胡加龍骨牡蠣湯的試驗組患者失眠治療的臨床總有效率提高，同時中醫癥候積分及反映焦慮狀態的HAMA 評分、反映睡眠障礙程度的PSQI 評分都有下降，且口苦、便秘等不良反應減少，表明二者聯合應用可以起到“減毒增效”的功效，能夠明顯緩解焦慮性失眠患者的失眠程度及焦慮癥狀。從中醫辯證角度，施予柴胡加龍骨牡蠣湯，能整體性調節、暢達氣機，達到安神之目的，從而改善患者焦慮、失眠的癥狀。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯聯合右佐匹克隆治療焦慮性失眠療效明顯，能夠改善焦慮性失眠患者的臨床癥狀，緩解焦慮情緒，且不良反應少，值得臨床進一步研究。