沙利度胺預防鼻咽癌放射性口腔粘膜炎的效果及對患者血清TNF-α 的影響

李宇鑫，周 露，郭 旦，羅艷紅，張 輝

（南華大學附屬邵陽醫院血液腫瘤科，湖南 邵陽 422000）

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，總體發病率為3.26/10 萬，其中男性發病率為4.51/10 萬，女性為1.94/10 萬[1]。鼻咽癌有顯著的地域性，尤以華南地區（廣東、廣西、湖南、福建及江西等）為甚，年發病率可達50/10 萬[2]。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方式。急性放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是鼻咽癌放療過程中最常見的不良反應之一，幾乎所有患者均會發生[3]。嚴重的RIOM 不僅會降低患者的飲食、睡眠質量，影響體內水電解質平衡及免疫功能，造成惡性循環，給患者帶來額外的經濟負擔，還會嚴重影響患者對后續治療的依從性，甚至可能導致患者終止治療，對疾病的預后造成不良影響。2019 年國內首部針對放射性口腔黏膜炎防治策略的專家共識強烈推薦口腔衛生指導及營養支持，碳酸氫鈉水及中藥漱口，局部使用表皮生長因子等[4]。沙利度胺主要藥理作用包括中樞鎮靜、抗炎、抑制血管生成、抗腫瘤、干擾細胞粘附以及免疫調節等，可用于多種惡性腫瘤及口腔黏膜相關疾病。因此，本次研究主要觀察沙利度胺對發生急性放射性口腔黏膜炎的鼻咽癌患者的預防效果及對血清中炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年4 月南華大學附屬邵陽醫院72 例初次行根治性放療的鼻咽癌患者。納入標準：①組織學確診為鼻咽癌的初次行根治性放療的患者；②年齡及性別不限；③體力狀況卡氏（KPS）評分60～100 分，預期生存7 周以上；④基本器官功能可（血常規、肝腎功能、電解質等基本正常）。排除標準：患有長期口腔黏膜炎病史、嚴重的神經系統疾病、免疫系統疾病等疾病的患者。按照隨機數字表法將其分為對照組和試驗組，各36 例。試驗組中男性22 例，女性14 例，年齡37～79 歲，平均年齡（54.17±8.58）歲；根據鼻咽癌中國分期2017 版標準劃分，Ⅰ期1 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期11 例；接受同步化療27 例。對照組中男性26 例，女性10 例，年齡38～74 歲，平均年齡（55.50±9.86）歲；其中Ⅰ期2 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期15例，Ⅳ期13 例；接受同步化療24 例。兩組年齡、性別、臨床分期、是否同步化療比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本項目入組患者均知情同意且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 腫瘤治療方法 兩組患者均采用調強放療（IMRT）治療，由兩名副主任或主任醫師參照2010鼻咽癌調強放療靶區及劑量設計指引專家共識[5]勾畫靶區及正常組織并討論、審核靶區范圍。處方劑量：鼻咽腫瘤計劃靶區（PTVnx）：66～70 Gy，轉移淋巴結計劃靶區（PTVnd）：66～70 Gy，計劃靶區1（PTV1）：60～62 Gy，計劃靶區2（PTV2）：50～56 Gy。所有患者均采用美國瓦里安直線加速器6MV X 線進行常規分割放療，每周一至周五照射。其中部分Ⅱ期（T2N1M0）、Ⅲ期及Ⅳ期患者在放療期間以單藥順鉑40 mg/m2同步化療，每周1 次。

1.2.2 RIOM 預防方法 兩組患者均在放療前接受健康教育，戒煙戒酒，堅持餐后漱口，注意口腔衛生。對照組從放療第1 天至放療結束予以碳酸氫鈉（江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準字H32026207，規格：250 ml/袋）漱口，三餐后各1 次，15 ml/次，每次含漱時間大于3 min；試驗組從放療第1 天起在對照組的基礎上口服沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129，規格：25mg/片）100 mg，每晚1 次，直至放療結束。

1.3 觀察指標 比較兩組RIOM 發生時間、程度及不良反應，評估兩組患者放療前后KPS 評分并檢測血清TNF-α 水平。參照美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）黏膜放射性損傷分級標準為患者進行口腔黏膜反應分級，具體為：0 級，無變化；1 級，充血/可有輕度疼痛，無需鎮痛藥；2 級，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需鎮痛藥；3 級，融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥；4級，潰瘍，出血壞死。在放療前1 天及放療完成后1天清晨抽取患者空腹時3 ml 外周血，室溫自然凝固10～20 min，2000～3000 r/min，離心20 min，分離上清液。采用ELISA 方法讀取吸光度，測得血清TNF-α濃度值。試劑盒來自上海撫生實業有限公司，操作嚴格按照說明書進行。患者體力狀態參照KPS 評分：100 分為正常，無癥狀和體征；90 分為能進行正常活動，有輕微癥狀和體征；80 分為勉強可進行正常活動，有一些癥狀或體征；70 分為生活可自理，但不能維持正常生活工作；60 分為生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助；50 分為常需人照料；40 分為生活不能自理，需要特別照顧和幫助；30 分為生活嚴重不能自理；20 分為病重，需要住院和積極的支持治療；10 分為重危，臨近死亡；0 分為死亡。不良反應參照2017 年美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0 版進行評估。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析。采用Kolmogorov-Smirnow 檢驗計量資料的正態性，組間呈正態分布的計量資料以（）表示，采用兩個獨立樣本t檢驗，呈偏態分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，計數資料以（%）表示，采非參數檢驗或χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ROIM 發生情況 放療過程中，試驗組0～4級RIOM 發生情況與對照組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05），其中試驗組3～4 級RIOM 發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。試驗組首次發生RIOM 的時間晚于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）[15.50（11.25，21.75）vs 12.50（10.00，15.00）]。

表1 兩組ROIM 發生情況比較[n（%）]

2.2 兩組TNF-α 水平比較 放療前，兩組血清TNFα 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；放療后，兩組血清TNF-α 水平較放療前均升高，且對照組高于試驗組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組不良反應比較 兩組骨髓抑制、惡心、嗜睡、便秘及周圍神經炎的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表2 兩組TNF-α 水平比較（，ng/L）

表2 兩組TNF-α 水平比較（，ng/L）

表3 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

2.4 兩組KPS 評分比較 放療前，兩組KPS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；放療后，兩組KPS評分較放療前均降低，且對照組低于試驗組，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組KPS 評分比較[M（P25，P75），分]

3 討論

鼻咽癌由于其特殊的解剖位置，手術治療難以根治，又因其對放療敏感，因此放射治療通常為其首選治療。射線在殺死腫瘤細胞的同時，還會損傷口腔黏膜上皮細胞，并激活核因子κB 等信號，誘導與組織損傷相關的促炎細胞因子（如TNF-α、白細胞介素-1β 等）的產生，最終導致上皮基底細胞損傷和死亡，且這些炎癥因子可通過正反饋作用進一步發大炎癥信號，加重炎癥反應[6]。國外研究報道，對倉鼠口腔進行照射后，粘膜下細胞中可檢測到IL-1β和TNF-α 的表達增加，并且兩種細胞因子的水平與口腔粘膜炎的發生呈正相關[7]。目前，關于RIOM 確切的發生機制尚未完全明確，RIOM 作為鼻咽癌放療中最常見的并發癥之一，仍缺乏有效的防治手段。RIOM 的發生會使患者的生活質量逐漸下降，營養攝取減少、經濟花費增大進而逐漸對治療產生抵觸無疑會對腫瘤的治療帶來負面影響。

Frings K 等[8]發現，沙利度胺可明顯改善小鼠分割放療過程中發生的口腔黏膜炎。在化療誘導的口腔粘膜炎的倉鼠模型中，沙利度胺也降低了粘膜炎的發生率[9]。國內亦有針對沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎療效的小樣本量臨床觀察，結果表明試驗組放射性口腔黏膜炎的發生率及嚴重程度均低于對照組，且無明顯不良反應[10]，但其并未研究沙利度胺防治療效與相關炎癥因子的關系。本研究發現，試驗組RIOM 的發生率及發生程度較對照組低，且對照組Ⅲ～Ⅳ級的RIOM 發生率均高于試驗組；另外，試驗組首次發生RIOM 的時間晚于對照組，說明沙利度胺干預后的鼻咽癌放療患者RIOM 發生率及嚴重程度均有所降低。

沙利度胺可抑制NF-κB 抑制蛋白激酶的活性，干擾NF-κB 的活化，阻斷下游促炎因子的產生，是一種NF-κB 抑制劑，其作用在治療神經根性疼痛、神經母細胞瘤等疾病的研究中均有體現[11，12]。本研究檢測了兩組患者放療前后血清TNF-α 水平，結果顯示放療前兩組患者血清TNF-α 水平相當，放療后血清TNF-α 水平高于放療前，且試驗組低于對照組，說明沙利度胺有可能通過抑制NF-κB，進而抑制TNF-α 等炎癥因子的產生，達到控制RIOM 的效果。沙利度胺最常見的不良反應有嗜睡、便秘、周圍神經病變等，本研究中，兩組骨髓抑制、惡心、嗜睡、便秘及周圍神經炎的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。總體來說，沙利度胺的安全性有一定的保證。KPS 評分對腫瘤患者來說非常重要，低于60 分將使許多抗腫瘤治療受限。本研究結果提示，患者經放療后體力狀態均下降，但服用沙利度胺可改善患者放療后的體力狀態，提高患者的生活質量，這可能與沙利度胺具有降低炎癥因子、增加食欲、改善睡眠等作用有關。有報道稱沙利度對改善腫瘤惡病質患者的生活質量有效[13]，但具體機制尚未完全明確。

綜上所述，沙利度胺可降低RIOM 的發生率及嚴重程度，推遲RIOM 的發生時間，降低血清TNFα 的水平，減輕炎癥反應，改善鼻咽癌患者放療后的體力狀態，且不良反應少，值得臨床應用。