急性冠脈綜合征患者血清Gal-3 濃度與病變程度及肌鈣蛋白的相關(guān)性

夏 雪，顧 明

（1.北華大學(xué)，吉林 吉林 132013；2.北華大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科三療區(qū)，吉林 吉林 132011）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是常見(jiàn)的一組臨床綜合征，具有起病急驟、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人們的健康[1]。而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、斑塊中致凝血物質(zhì)與血液直接接觸和組織因子大量釋放是導(dǎo)致冠脈急性血栓形成而引發(fā)急性冠脈綜合征主要原因。炎癥反應(yīng)在ACS 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。血清半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一種炎癥和纖維化標(biāo)志物，已有研究表明其與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)[2-4]。肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）目前在臨床應(yīng)用比較廣泛，是重要的心肌損傷標(biāo)志物，本研究通過(guò)觀察ACS 患者血清Gal-3 水平與病變程度及肌鈣蛋白水平的相關(guān)性，旨在為Gal-3 作為ACS 患者危險(xiǎn)程度評(píng)估的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年9 月～2020 年6 月于北華大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院，經(jīng)冠脈造影檢查確診（至少有一支冠脈血管狹窄≥50%）的急性冠脈綜合征患者60 例設(shè)為ACS 組，收集經(jīng)冠脈造影檢查冠脈無(wú)狹窄或狹窄＜50%的患者24 例作為對(duì)照組；ACS 組根據(jù)病變血管數(shù)又分為單支病變組（n=22），雙支病變（包括左主干病變）組（n=21），三支病變組（n=17）。ACS 組根據(jù)肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）是否陽(yáng)性分為cTnⅠ+組（n=28）及cTnⅠ-組（n=32），本研究所有患者均知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入年齡區(qū)間在18～90 歲；有典型或不典型的心絞痛或心肌梗死臨床癥狀，表現(xiàn)為UA、NSTEMI 或STEMI；均符合ACC/AHA 修訂的診斷和治療指南：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影術(shù)確診，滿足冠狀動(dòng)脈主要血管（左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈）至少1 支血管狹窄＞50%；臨床資料及隨訪資料完整；個(gè)體之間相互獨(dú)立，無(wú)血緣關(guān)系。排除患有心臟瓣膜病、心肌病及合并肝腎功能不全、感染、風(fēng)濕、類風(fēng)濕、惡性腫瘤等引起Gal-3 濃度增高的患者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 采集入選病例一般臨床資料，準(zhǔn)確記錄性別、年齡、身高、體重，有無(wú)高血壓病、糖尿病、血脂異常等病史及吸煙史。各組均抽取清晨空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀測(cè)定腎功能、血脂、血糖、心肌酶及肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）等指標(biāo)。

1.3.2 檢測(cè)項(xiàng)目 所有入選本研究的患者均于入院第2 天清晨抽取空腹8 h 以上肘靜脈血8 ml，用肝素抗凝管收集標(biāo)本，標(biāo)本在采集后的30 min 內(nèi)，以3000 r/min 離心15 min 后收集上層血清，立即放入-70℃冰箱保存?zhèn)溆谩Ｑ錑al-3 水平采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定，試劑盒由上海博研生物有限公司代理，具體操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)。血清cTnⅠ水平由我院檢驗(yàn)科全自動(dòng)化檢測(cè)儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的定量資料用（）表示，非正態(tài)分布資料采用[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，比較定性資料采用（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，Gal-3 與cTnI 之間采用雙變量相關(guān)性分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01 表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及生化指標(biāo)比較 ACS 組Gal-3高于對(duì)照組（P＜0.01），吸煙率、體重指數(shù)（BMI）、糖尿病患病率、高血壓患病率、血肌酐水平高于對(duì)照組，左心室射血分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ACS 組年齡、性別、血脂、空腹血糖與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 不同病變血管數(shù)組與對(duì)照組血清Gal-3 水平比較 隨著病變血管數(shù)的增加，血清Gal-3 水平也增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.3 不同cTnⅠ水平患者血清Gal-3 水平比較 血清cTnⅠ陽(yáng)性患者血清Gal-3 水平顯著增高[16.85（11.46，20.62）vs7.73（4.89，10.45）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.956，P＜0.01）。

表1 兩組一般臨床資料比較[n(%),,M（P25，P75）]

表1 兩組一般臨床資料比較[n(%),,M（P25，P75）]

注：與對(duì)照組比較，Z=3.202，*P＜0.05；Z=7.124，**P＜0.01

表2 不同病變血管數(shù)患者間血清Gal-3 水平[M（P25，P75）]

2.4 cTnⅠ+的ACS 患者血清cTnⅠ水平與血清Gal-3 的相關(guān)性 患者cTnⅠ及Gal-3 值雙變量相關(guān)分析結(jié)果顯示，cTnⅠ與血清Gal-3 水平呈正相關(guān)（r=0.907，P＜0.01），見(jiàn)圖1。

圖1 直線相關(guān)曲線

3 討論

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素-3（Gal-3）與心力衰竭及冠心病的預(yù)后有密切關(guān)系，但其與冠狀動(dòng)脈的病變程度是否具有相關(guān)性，目前尚未定論，本研究表明，ACS 患者中血清Gal-3 水平與冠脈病變程度及血漿肌鈣蛋白濃度密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，ACS 組血清Gal-3 水平高于對(duì)照組，提示半乳糖凝集素-3 在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮了重要作用。炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展上起到重要作用，一系列炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的共同作用使動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)展為更嚴(yán)重的、威脅生命的心血管事件。Gal-3 屬于β 半乳糖苷結(jié)合凝集素家族，是一種強(qiáng)大的促炎癥因子，其廣泛分布于各個(gè)組織與器官，正常情況下，其在心臟、腎臟、肝臟等組織中表達(dá)水平較低[5]，參與多種生物過(guò)程，包括吞噬作用、細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖、黏附與凋亡，從而在炎癥和纖維化方面起重要作用[6]。研究表明，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的關(guān)鍵是血管平滑肌細(xì)胞從分化狀態(tài)到去分化狀態(tài)的表型變化，而Gal-3 參與血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化[7]。Gal-3 可通過(guò)誘導(dǎo)血管壁中的單核細(xì)胞遷移而增強(qiáng)血管炎癥。此外，凝集素也會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞亞型極化偏向M1 表型，這可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化并與斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)[8]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3 作為一種炎癥因子，還可通過(guò)激活動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞及其他相關(guān)細(xì)胞，以促使血管壁內(nèi)單核細(xì)胞不斷涌入，并促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放;同時(shí)促進(jìn)人單核細(xì)胞及泡沫細(xì)胞趨化作用，抑制血管平滑肌細(xì)胞與基質(zhì)糖蛋白之間的黏附作用，最終導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊形成[9]。Besler C 等[10]通過(guò)觀察炎癥性心肌病患者發(fā)現(xiàn)，心肌Gal-3 表達(dá)與心內(nèi)膜心肌活檢中的炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)（r=0.56，P＜0.05）。Mosleh W 等[11]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，去除Gal-3 基因的小鼠在AMI 后顯示心肌巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少。由此可見(jiàn)，Gal-3 作為一種炎性因子參與了AS形成與發(fā)展的全過(guò)程。早期有研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3 在高膽固醇血癥兔子及術(shù)后再狹窄小鼠模型的主動(dòng)脈及人動(dòng)脈粥樣硬化病變中明顯升高[12]。本研究結(jié)果與上述研究一致，符合Gal-3 在動(dòng)脈粥樣硬化中起作用這一假說(shuō)。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者病變血管數(shù)的增加，血清Gal-3 水平明顯增加，這提示血清Gal-3 水平可以反映冠脈病變程度。Lee YJ 等[13]對(duì)大鼠動(dòng)脈粥樣病變組織的研究發(fā)現(xiàn)，粥樣病變組織的Gal-3 表達(dá)水平增加，對(duì)給予高脂肪飲食的Apo E 基因缺陷大鼠研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同時(shí)敲除其Gal-3 基因時(shí)，大鼠的動(dòng)脈病變程度明顯低于未敲除Gal-3 基因組。對(duì)未敲除Gal-3 基因大鼠組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3 抑制劑可以減輕大鼠動(dòng)脈粥樣硬化程度[14]。Kang Q 等[15]通過(guò)觀察冠心病患者和射頻導(dǎo)管消融前后心房顫動(dòng)患者Gal-3 的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌梗死組Gal-3 水平高于不穩(wěn)定型心絞痛組，且高于穩(wěn)定型心絞痛組，認(rèn)為Gal-3 反映了心肌炎癥和纖維化程度，其表達(dá)與心肌缺血的嚴(yán)重程度有關(guān)。這提示Gal-3 不僅參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，而且對(duì)冠脈病變程度產(chǎn)生了影響，本研究結(jié)果以上述研究一致。

cTnⅠ是近年來(lái)應(yīng)用比較廣泛的心肌損傷的特異性標(biāo)記物，其具有高度的心肌組織特異性，本身無(wú)任何亞型，與其他肌鈣蛋白亞型相比，其氨基酸序列中的40%以上存在異源性[16]，心肌損傷后3～4 h 后cTnⅠ開(kāi)始升高，11～24 h 左右達(dá)高峰，7～10 d 可降至正常[17]。有研究表明它的變化對(duì)ACS 患者的病變程度及臨床預(yù)后有很大的預(yù)測(cè)價(jià)值，F(xiàn)uchs S 等[18]研究了1129 例連續(xù)行PCI 的患者，顯示術(shù)后cTnⅠ＞0.45 μg/L 的患者的主要并發(fā)癥（Q 波MI、緊急冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、死亡）的發(fā)生率顯著高于cTnⅠ＜0.45 μg/L 的患者。也有研究表明，ACS 患者血清cTnⅠ水平越高，其心肌損傷面積越大。由此，推斷血清Gal-3 與ACS 患者病變程度也成正相關(guān)趨勢(shì)。本研究中cTnⅠ陽(yáng)性的ACS 患者血清Gal-3 水平顯著高于cTnⅠ陰性患者，同時(shí)，在cTnⅠ陽(yáng)性的患者中，血清Gal-3 水平與cTnⅠ水平呈正相關(guān)，與上述研究結(jié)論一致。

ACS 患者血清中Gal-3 與病變嚴(yán)重程度及cTnⅠ濃度呈正相關(guān)，可以結(jié)合二者水平，作為篩選高危患者的指標(biāo)之一。為Gal-3 作為預(yù)測(cè)ACS 病變危險(xiǎn)程度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)提供了理論依據(jù)，但其能否作為ACS 患者病變程度的參考指標(biāo)尚需長(zhǎng)期大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。