外周血嗜酸性粒細胞在慢性阻塞性肺病急性加重中的臨床價值

吳夢琪，李 秀

（1.安徽醫(yī)科大學，安徽 合肥 230031；2.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，安徽 合肥 230031）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一類嚴重危害人類健康、增加家庭經(jīng)濟負擔的疾病，其發(fā)病率及死亡率與COPD 的急性加重密切相關(guān)[1]。研究發(fā)現(xiàn)[2]，較高的血嗜酸性粒細胞（EOS）水平與慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）發(fā)生率增加相關(guān)。2019 年GLOD 建議將EOS作為指導糖皮質(zhì)激素治療AECOPD 的生物標志物[3]。研究表明，血EOS 計數(shù)可預測AECOPD 的風險，減少急性加重的發(fā)作，EOS 水平較高患者使用糖皮質(zhì)激素治療可改善肺功能及預后[4，5]，同時其可作為急性加重患者住院時間的預測因子[6]；且有研究表明[7]，在AECOPD 中EOS 與細菌感染密切相關(guān)。基于此，本研究結(jié)合2018 年7 月～2019 年6 月安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的105 例AECOPD患者臨床資料，探討EOS 在AECOPD 中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月～2019 年6 月安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD患者105 例作為研究對象，依據(jù)患者入院時血常規(guī)中外周血嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）分為陽性組（EOS%＞2%）46 例，陰性組（EOS%≤2%）59 例。納入標準：①符合2019 年GOLD 中的慢性阻塞性肺病急性加重的診斷標準[3]；②年齡50～90 歲，性別不限。排除標準：①合并肺炎、活動性肺結(jié)核、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺癌、肺膿腫等疾病；②合并可能引起嗜酸性粒細胞增多的如寄生蟲感染等及不能配合CAT 評分、肺功能檢查，在隨訪過程中失訪的患者。本研究符合醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會要求及標準。

1.2 方法 收集AECOPD 患者入院時基本資料（包括年齡、性別、吸煙史、身高體重指數(shù)（BMI）、CAT 評分及合并癥）及臨床資料[入院24 h 內(nèi)血常規(guī)指標：白細胞計數(shù)（WBC）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）；肺功能參數(shù)：第1 秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1/FVC）、1 秒率（FEV1%），呼出氣一氧化氮（FENO）值]；糖皮質(zhì)激素使用情況（激素使用總天數(shù)、霧化吸入激素天數(shù)、靜脈激素使用天數(shù)、霧化激素累積劑量、靜脈激素累積劑量）；患者住院天數(shù)并隨訪記錄其1 年內(nèi)急性加重次數(shù)和病死率。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，組間資料比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料采用采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間資料比較采用Mann WhitneyU檢驗。計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用線性回歸分析。所有檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、COPD 病程、吸煙史、CAT 評分、BMI、合并癥、FEV1/FVC、FEV1%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；陽性組WBC、CRP、PCT 均低于陰性組，F(xiàn)ENO 值高于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1、表2。相關(guān)性分析顯示，EOS%與FENO 存在正相關(guān)（r=0.183，P=0.031）。

2.2 兩組糖皮質(zhì)激素使用情況比較 兩組住院期間在糖皮質(zhì)激素使用總天數(shù)、霧化吸入激素天數(shù)及霧化激素累積劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；陽性組靜脈激素使用天數(shù)及靜脈激素累積劑量低于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組間住院天數(shù)、1 年內(nèi)急性加重次數(shù)及病死率比較 兩組1 年內(nèi)加重次數(shù)及病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；陽性組住院時間短于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表1 兩組基本資料比較[，n（%）]

表1 兩組基本資料比較[，n（%）]

表2 兩組間臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表2 兩組間臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表3 兩組糖皮質(zhì)激素使用情況比較[，M（P25，P75）]

表3 兩組糖皮質(zhì)激素使用情況比較[，M（P25，P75）]

表4 兩組預后指標比較[，n（%）]

表4 兩組預后指標比較[，n（%）]

3 討論

慢性阻塞性肺病長期以來被認為是一種致殘性疾病，以不可逆氣流受限及肺功能下降為特點，其急性加重是以中性粒細胞、T 淋巴細胞、巨噬細胞等參加的炎癥反應為特征。嗜酸性炎癥是哮喘亞群中氣道炎癥的標志，主要與過敏原及由T2 介導的免疫反應有關(guān)，而由Th1/Th17 介導的氣道中性粒細胞炎癥免疫反應通常與細菌定植有關(guān)，主要在COPD 患者氣道中可以觀察到[8，9]。約10%～40%的穩(wěn)定期COPD患者中存在氣道嗜酸性粒細胞炎癥[10,11]，28%的急性加重者中存在以嗜酸性粒細胞為主的表型，且其嗜酸性細胞程度高于穩(wěn)定期[10]。痰嗜酸性粒細胞雖作嗜酸性氣道炎癥診斷金標準，但價格較高且獲取及檢測均較復雜，因此血嗜酸性粒細胞和呼出氣一氧化氮（FENO）等簡便易測的方法日益受到重視[12]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組年齡、性別、COPD 病程、吸煙史、CAT 評分、BMI、合并癥、FEV1/FVC、FEV1%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；陽性組FENO值高于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且相關(guān)性分析顯示，EOS%與FENO 存在正相關(guān)（r=0.183，P=0.031），表明FENO 可以作為鑒別嗜酸性炎癥的良好標志物，與Tang B 等[13]研究結(jié)果相同，據(jù)此可推斷在血嗜酸性粒細胞及FENO 值均較高的情況下，加強激素治療可能效果更佳，在判斷AECOPD 患者氣道炎癥方面血嗜酸性粒細胞與FENO 可相互補充，在預測病情變化及糖皮質(zhì)激素治療等方面有一定參考價值。同樣，嗜酸性粒炎癥被認為是未來COPD 急性加重及預后的預測因子[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組1 年內(nèi)加重次數(shù)及病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；陽性組住院時間短于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示嗜酸性粒細胞在預測住院時間及判斷預后方面有一定的價值，與Greulich T 等[16]研究結(jié)論一致。但也有研究認為[17]，嗜酸性粒細胞較高患者發(fā)生急性加重風險程度明顯升高，其發(fā)生急性加重的次數(shù)要多于嗜酸性粒細胞較低的患者，其造成研究結(jié)果差異可能與樣本量、病情嚴重程度判斷標準、隨訪時間長短、家庭經(jīng)濟水平等因素有關(guān)。

吸入及口服糖皮質(zhì)激素被認為是減少外周血和組織嗜酸性粒細胞的首選藥物，是哮喘治療中重要的抗炎步驟[18]。在一項中至重度COPD 患者的大型薈萃分析中[19]，與非糖皮質(zhì)激素/糖皮質(zhì)激素停藥組相比，接受糖皮質(zhì)激素治療、EOS%＞2%的COPD 加重率降低了17%。很多AECOPD 患者使用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯改善，可能與氣道嗜酸性炎癥有關(guān)。在本研究中所有患者均接受了糖皮質(zhì)激素和抗生素的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組住院期間在糖皮質(zhì)激素使用總天數(shù)、霧化吸入激素天數(shù)及霧化激素累積劑量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但陽性組靜脈激素使用天數(shù)及靜脈激素累積劑量低于陰性組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）表明嗜酸性粒細胞較高的患者對糖皮質(zhì)激素反應更好，這類患者恢復時間更快、住院時間更短。國外一項對AECOPD 患者的血嗜酸性粒細胞直接使用皮質(zhì)類固醇治療的研究發(fā)現(xiàn)[20]，EOS%≥2%患者使用糖皮質(zhì)激素治療效果更好，顯著地降低了治療失敗率，提示血嗜酸性粒細胞作為生物標志物可為AECOPD 的糖皮質(zhì)激素個體化治療提供相關(guān)依據(jù)。慢性阻塞性肺病的急性加重常與細菌感染有關(guān)，CRP、PCT 均為重要的炎癥標志物，在許多比較血清CRP 和PCT 的研究中發(fā)現(xiàn)，CRP在細菌、病毒和自身免疫性疾病中升高，而PCT 在細菌感染中普遍升高，因此在判斷非特異性感染方面CRP 具有敏感性和特異性[21]，但在指導AECOPD患者抗生素的治療上PCT 更有優(yōu)勢性[22]，可減少抗生素的濫用。WBC、CRP、PCT 雖均可作為感染的炎癥標志物，但CRP 和PCT 價格昂貴，在基層醫(yī)院很難執(zhí)行，血嗜酸性粒細胞容易獲得且價格便宜。已有研究證明[7]，嗜酸性粒細胞與細菌感染相關(guān)，當血嗜酸性粒細胞低于2%時可以作為細菌感染的潛在指標，可以作為AECOPD 中抗生素使用的參考。本研究發(fā)現(xiàn)，陽性組WBC、CRP、PCT 均低于陰性組（P＜0.05），說明當嗜酸性粒細胞較低時患者可能更易感染，且感染更重，這類患者可能需要加強抗生素的抗感染治療。

綜上所述，血嗜酸性粒細胞可作為一種生物標志物，與PCT、FENO 等指標聯(lián)合在判斷AECOPD 患者病情及氣道炎癥變化、指導糖皮質(zhì)激素及抗生素治療、評估預后等方面具有重要的臨床參考價值。但因本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量太小，仍需要多中心、大樣本前瞻性研究來分析。