胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物研究進(jìn)展

蔣鏡清, 符 玲, 談夢璐, 陳圣福

(1. 浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)院, 浙江 杭州 310027)

1 前 言

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化的加劇，糖尿病患者人數(shù)飛速增長。國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)于 2019 年公布的第9 版全球糖尿病患者分布地圖顯示，2019 年全球20～79 歲的糖尿病患病人數(shù)約為4.63 億，預(yù)計(jì)2045 年糖尿病患病人數(shù)將增長到7 億[1]。龐大的患病群體、慢性疾病長期用藥的特征使得糖尿病用藥成為全球第二大市場。Ⅱ型糖尿病患者數(shù)在糖尿病患者總數(shù)中占比約為95%。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)作為治療Ⅱ型糖尿病(T2DM)的重要靶點(diǎn)之一，具有治療效果明顯，半衰期短，容易被清除等特點(diǎn)，因此，GLP-1 長效受體激動(dòng)劑的開發(fā)已成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。一些已上市的GLP-1 類似物也因優(yōu)秀的治療效果與安全性在近幾年得到快速發(fā)展。GLP-1 類似物藥物在全球糖尿病藥物的市場份額，從2015 年的10%飛速增長到2017 年的16%。但由于GLP-1 類似物藥物主要被諾和諾德和禮來等制藥巨頭壟斷，國內(nèi)市場份額仍很小。因此，本文總結(jié)GLP-1 類似物的研究進(jìn)展，分析現(xiàn)有GLP-1 類藥物在臨床應(yīng)用中存在的問題，有助于確立未來長效GLP-1 類似物的發(fā)展方向。

2 GLP-1 及其治療T2DM 作用機(jī)制

GLP-1 是腸促胰素的一種，它由胰高血糖素原酶切所得，如圖1 所示。胰高血糖素原是一種由 160 個(gè)氨基酸組成的肽類激素，存在于腸L 細(xì)胞或大腦中，它在被前蛋白轉(zhuǎn)化酶 1(PC1)切割后[2-3]，裂解為 78-107 和78-108 這 2 種不同存在形式的GLP-1。第1種形式是30個(gè)氨基酸組成的GLP-1的酰胺化形式，即 GLP-1(7–36)酰胺[4]；第 2 種形式是甘氨酸延伸成的31 肽形式，即GLP-1(7–37)的，如圖2 所示。……