血清25羥維生素D水平對女童中樞性性早熟和單純乳房早發育的影響

周霞

性早熟指兒童提早（女童8歲前，男童9歲前）出現性發育征象，是兒童內分泌科常見病。流行病學統計顯示，我國6～8歲兒童性早熟跡象發生率達2%～3%，尤以女童乳房提早發育最為常見。性早熟的發生與器質性病變有關，兒童成年后多身材矮小，或出現性格壓抑、性行為體現等問題，危害健康。依據發病機理不同，性早熟分為中樞性與周圍性兩種，中樞性性早熟（CPP）的發生由丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）所引起，故也稱GnRH依賴性性早熟[1]。此類兒童不僅呈現第二性征，內外生殖器也有所發育，有性功能表現，其中女童多為特發性CPP，男童多為器質性CPP。單純乳房早發育指女童乳房提早發育增大，但不伴子宮卵巢發育及其他性征，屬于不完全性性早熟的一種，有別于CPP。不過，單純乳房早發育與CPP臨床表現存在相似性，但治療及預后有所不同，因此有效鑒別診斷十分必要。25羥維生素D（25-OH-VD）是人體內具有生理作用的活性型維生素D（VD），是VD在人體內的主要存在形式，近年臨床研究發現，其參與調解生殖功能，血清水平與女性月經初潮和乳腺發育存在相關性，可能與性早熟有關[2]。文章現擇取筆者所在醫院近年收治病例，分析探討25-OH-VD鑒別診斷CPP與單純乳房早發育的臨床價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從筆者所在醫院2018年1月-2019年11月兒科收治CPP患兒中擇取76例女童為試驗組。診斷標準：年齡≤8歲，乳房不同程度增大，影像學提示卵巢容積增加、卵泡發育，或伴性激素水平升高、線性生長加速、骨齡較實際年齡≥1歲，診斷符合文獻[3]中華醫學會《中樞性性早熟診斷與治療共識》（2015）相關標準。另從同期筆者所在醫院收治單純乳房早發育患兒中擇取76例女童對對照組。從同期收治的單純如法早發育患兒中擇取相同數量的女童為對照組。診斷標準：年齡≤8歲，乳房不同程度增大，無其他第二性征，影像學提示性腺正常，或伴既往含雌激素類藥物治療史、含激素類食品食用史等，診斷符合文獻[4]原衛生部《性早熟診療指南（試行）》（2010年）相關標準。試驗組平均年齡（7.5±1.2）歲，平均體重指數（BMI）為（16.1±1.8）kg/m2，對照組平均年齡（7.4±1.4）歲，平均BMI為（15.9±1.7）kg/m2。兩組基線資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。病例排除近期感染、合并其他內分泌疾病、VD缺乏性疾病及臨床資料不全者。本研究獲倫理委員會批準，患兒家長知情同意。

1.2 方法

清晨空腹采集兩組女童肘靜脈血樣2 ml，常規送檢實驗室，提取血清，以全自動化學發光分析儀測定25-OH-VD水平，比較觀察兩組指標差異，統計陽性率。本研究以血清25-OHVD＞75 nmol/L 為正常（陰性），25-OH-VD≤75 nmol/L 為缺乏（陽性）。其中，血清25-OH-VD在50～75nmol/L范圍內為低缺乏，在0～49 nmol/L范圍內為高缺乏。

依據血清25-OH-VD檢測結果將試驗組與對照組女童分別分為正常、低缺乏、高缺乏三個亞組，比較觀察三組性激素指標及身體與卵巢子宮的發育情況，包括乳房發育年齡、骨齡與年齡差、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、促卵泡生成素（FSH）、LH峰值（PLH）、FSH峰值（PFSH）、子宮容積、卵巢體積、最大卵泡。

防治適期掌握在發生高峰期前，且田間若蟲占總蟲量80%以上。無公害茶園用高效、低毒、低殘留的2.5%高效氯氟氰菊酯微乳劑 1 500 克/公頃、25%噻蟲嗪水分散粒劑50克/公頃進行防治；有機茶園則選用生物藥劑0.3%苦參堿水劑4.5～9.0克/公頃[4]、30%茶皂素水劑30%茶皂素水劑60毫升/公頃[5]。采用低容量蓬面噴霧施藥。

試驗組血清25-OH-VD陽性率高于對照組，血清25-OH-VD平均水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1和表2。

1.3 統計學處理

在擬建港口航道及附近海域進行底質取樣及分析。工程海域的底質泥沙特征如下：（1）河口內底質泥沙粒徑較粗，以砂質為主，砂質（包括礫石）含量均超過90%。河道中間樣品粒徑遠大于兩側淺灘，河道中央樣品中值粒徑在0.2-1mm之間，河道兩側樣品中值粒徑為0.1-0.3mm之間。

Esophagogastroduodenoscopy demonstrated mucosal lesions of gastric antrum and diffuse multi erosions and ulcers at posterior duodenal bulb(Figure 1).Colonoscopy showed terminal ileum ulcer(Figure 2).

2 結果

2.1 兩組血清25-OH-VD比較

在精神分析治療模式中，治療師與患者并非處于平等地位，患者只是整個治療過程中的服從者，而治療師作為指導者，可掌控整個治療過程，患者一直處于被動地位。在行為主義治療模式中，治療師和患者則扮演科學家與受實驗者的角色，其在關系地位上也具有不平等性。而在人本主義治療模式中，治療師與患者的關系有了改變，其具有平等性，兩者均作為治療過程的參與者，無地位上下之分。后現代心理治療模式將一切都認為是社會的構建，治療師與患者之間存在合作關系，兩者具有互動性。治療師只作為治療的參與者，其不具有判斷的權利，這種治療模式將患者原本的被動性變為了主動性，提高了患者的地位。

表1 兩組血清25-OH-VD陽性率比較

表2 兩組血清25-OH-VD水平比較 nmol/L

2.2 試驗組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標比較

兩個亞組各項指標差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。

2.3 對照組亞組臨床指標比較

25-OH-VD低缺乏亞組與高缺乏亞組PLH、PFSH均顯著高于25-OH-VD正常亞組，差異有統計學意義（P＜0.05），其余差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

受多種因素影響，我國兒童性早熟發病率近年呈明顯上升趨勢，加強本病防治對保證兒童健康成長發育具有重要意義。女童性早熟臨床以CPP常見，且多為特發性，數據統計占比超過90%，發病機制尚不明確[5]。單純乳房早發育也是女童性早熟常見情況，其發生與女童盲目進補、服用激素或大量攝入含雌激素食物、經常接觸性有關傳媒等因素有關，其與CPP最明顯的區別在于丘腦-垂體-性腺軸未完全啟動，屬于部分中樞性性早熟（PICPP）范疇[6]。不過研究發現，在一定因素作用下，單純乳房早期發育可以向CPP轉化，且轉化過程無臨床征兆，特別是對于乳房反復發育或發育后持續不退的女童，需引起重視，早期治療及干預[7]。

25-OH-VD是經腸道吸收的無生理作用的VD在肝臟內發生C-25羥基化作用所形成的具有活性的VD，其血清25-OHVD水平與諸多VD缺乏相關疾病及臨床癥狀存在相關性，如兒童佝僂病、骨軟化癥、心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、抑郁癥等[8]。現代分子生物學對25-OH-VD的生物結構及生物學作用進行了大量研究證實，其與雌激素均屬于類固醇激素，可能參與女性生殖系統的發育及成熟[9]，其與女童性早熟是否存在相關性也因此受到臨床關注。國外有研究指出，25-OH-VD與女童月經初潮年齡有關，血清水平低的女童，月經初潮更早，居住于高緯度的女童月經初潮早，即可能與當地日照時間短，血VD合成不足有關[10]。另有一項實驗發現，血25-OH-VD水平減低，乳腺上皮細胞增殖增加、凋亡減少，腺泡生長加快，進而誘發乳房提前發[11]。

表3 試驗組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標比較 （±s）

表3 試驗組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標比較 （±s）

組別 乳房發育年齡（歲） 骨齡/年齡差（歲） LH（U/L） E2（pmol/L） FSH（U/L）正常亞組（n=11） 7.6±1.1 1.5±0.3 2.2±0.9 46.4±18.3 2.1±0.6低缺乏亞組（n=29） 7.6±0.9 1.7±0.5 2.0±1.4 49.2±17.6 2.5±0.4高缺乏亞組（n=36） 7.4±1.3 1.7±0.4 1.6±0.8 51.5±20.4 2.5±0.8 F值 0.562 0.874 1.023 0.844 0.478 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表3 （續）

表4 對照組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標比較 （±s）

表4 對照組不同血清25-OH-VD水平患者臨床指標比較 （±s）

組別 乳房發育年齡（歲） 骨齡/年齡差（歲） LH（U/L） E2（pmol/L） FSH（U/L）正常亞組（n=58） 7.4±1.5 0.3±0.1 2.3±0.8 45.9±17.2 2.1±0.5低缺乏亞組（n=18） 7.5±1.2 0.4±0.2 2.2±1.0 46.1±15.4 2.1±0.4 t值 0.285 0.456 0.523 0.741 0.125 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 （續）

本研究結果顯示，試驗組和對照組女童血清25-OH-VD無論是陽性率還是平均水平均存在明顯差異，與文獻報道結論一致[12]，提示25-OH-VD可能與CPP有關。關于其作用機制，有研究認為可能是通過影響胰島素樣生長因子作用于丘腦-垂體-性腺軸，進而干擾了性發育的進程，但具體有待進一步驗證。對于兩組不同血清25-OH-VD水平亞組的相關指標進行分析，對照組無明顯差異，而試驗組兩個血清25-OH-VD缺乏的亞組PLH、PFSH均高于25-OH-VD正常亞組，進一步提示25-OH-VD可能是通過影響性腺軸導致了CPP的發生，但25-OH-VD減低的程度對CPP的發生影響不大，不過隨著病程的進展，可能加重性激素指標改變，考慮可以將25-OH-VD作為監測和防控CPP的實驗室指標。

綜上，CPP女童血清25-OH-VD水平整體偏低，與單純乳房早發育女童有較明顯差異，可以為鑒別診斷提供一定參考依據。另外，CPP不同血清25-OH-VD水平女童性激素指標PLH、PFSH存在差異，提示CCP的發生和進展可能與女童血清25-OH-VD水平降低有關，但與降低程度關系不大，但目前尚不明確兩者間內在聯系機制，有待深入研究。臨床方面，兒童要注重合理補充VD，并定期監測25-OH-VD，以早期有效防治性早熟。