血清肝素結合蛋白水平聯合中性粒細胞與淋巴細胞比值對膿毒癥患者預后的評估價值研究＊

王文朱 李艾英 黃輝

膿毒癥屬于全身炎癥反應綜合征，由病毒、細菌或真菌感染所致，具有病情急、進展迅速、變化快、病情危重兇險等特點，是重癥醫學科患者死亡的重要因素之一[1]。早期膿毒癥患者炎癥反應過度激烈，會誘發多器官功能衰竭和嚴重的組織損傷，隨著病情發展可代償性增強抗炎反應，到機體正常免疫平衡，喪失正常抵御感染能力，繼發更嚴重的感染，具有較高的病死率[2-3]。膿毒癥感染病灶多樣、臨床表現復雜，若能早期準確預測患者預后，指導臨床選擇針對性的治療措施干預，對于改善患者預后，降低病死率至關重要。血清肝素結合蛋白（heparin-binding protein，HBP）屬于抗菌蛋白，能夠增強細胞炎癥反應，促使血管屏障功能失調，誘發器官功能紊亂，與膿毒癥發生、進展密切相關，同時在保護宿主免受病原體感染、修復無菌損傷、介導炎癥反應等方面具有重要價值[4]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）是反映機體慢性炎癥狀態和免疫狀態的標志物，因具有易于檢測、成功效益、易于重復等優點，被廣泛應用于各種惡性腫瘤、呼吸、心血管等疾病研究。本研究分析血清HBP聯合NLR對膿毒癥患者預后的評估價值，為臨床診治提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年1月-2020年2月筆者所在醫院收治的82例膿毒癥患者的臨床資料，納入標準：符合文獻[5]《2012國際嚴重膿毒癥及膿毒癥休克診療指南》中膿毒癥診斷標準；臨床資料完整；凝血功能正常。排除標準：血液系統疾病；合并甲狀腺疾病；病毒性感染；免疫相關疾病；嚴重肝腎疾病；入組前3個月內接受免疫抑制劑、糖皮質激素或化療治療；入院前1個月內發生心肌梗死、腦梗死；合并惡性腫瘤。按照28 d預后結果將其分為存活組（63例）和死亡組（19例）。存活組中男35例，女28例；年齡26～88歲，平均（63.18±4.51）歲。死亡組中男12例，女7例；年齡24～88歲，平均（63.24±4.37）歲。兩組基本資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

入院后，采集所有受檢者5 ml空腹外周靜脈血，放置在抗凝血管，4 000 r/min離心10 min，獲取上清液，使用免疫熒光干式定量法測定血清HBP。使用XN-1000血細胞分析儀（日本希森美康公司）檢測中性粒細胞和淋巴細胞，計算NLR。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組HBP、NLR。（2）分析HBP、NLR單一與聯合檢測預測膿毒癥患者預后的價值。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估各指標預測膿毒癥患者預后的價值，計算曲線下面積（AUC），AUC越接近于1，診斷準確性越高，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組HBP、NLR值比較

死亡組HBP、NLR值均高于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組HBP、NLR值比較 （±s）

組別 HBP（ng/ml） NLR存活組（n=63） 16.45±4.19 14.32±1.95死亡組（n=19） 25.86±5.84 19.98±2.16 t值 7.794 10.817 P值 0.000 0.000

2.2 HBP、NLR單一和聯合檢測預測膿毒癥患者預后的ROC曲線

HBP、NLR聯合檢測預測膿毒癥患者預后的ROC曲線下面積（AUC）為0.932，HBP預測膿毒癥患者預后的AUC為0.874，NLR預測膿毒癥患者預后的AUC為0.842。HBP、NLR聯合檢測預測膿毒癥患者預后的特異度及敏感度均高于HBP檢測及NLR檢測，見表2、圖1。

表2 HBP、NLR單一和聯合檢測預測膿毒癥患者預后的價值分析

3 討論

膿毒癥在眾多常見疾病中始終保持高病死率、高發病率、臨床診斷與治療難度較高等特點，病情兇猛，危害性極大。APACHE-Ⅱ評分是以往臨床評估膿毒癥患者病情嚴重程度的最權威、最可靠的危重病例評分系統，具有良好的辨別力、校驗力和精確度高、科學且客觀的優勢，實用價值較高，但計算相對復雜、時間與人力消耗較多，應用受到一定的局限[6]。膿毒癥發生、進展中，炎癥反應貫穿始終，大部分生物標記物參與炎癥調節機制的不同環節，其可判斷膿毒癥的發生、危險分層、評估療效及預后，且在預測器官功能障礙的進展等方面均有一定價值。膿毒癥發病機制復雜，主要特點為失控性炎癥反應，涉及凝血功能異常、系統功能改變中的炎癥與抗炎反應、神經內分泌和免疫功能調節等等多種復雜的影響因素。膿毒癥的生理、病理過程中，纖溶和凝血反應的抑制和激活、抗炎、促炎反應的相互作用等形成一個復雜的網絡系統，彼此相互影響，不斷加劇、擴大機體全身炎癥反應，逐漸加重病變程度[7-8]。

圖1 HBP、NLR單一和聯合檢測預測膿毒癥患者預后的ROC曲線

NLR是評價炎性反應的新指標，能反映機體淋巴細胞與中性粒細胞水平的平衡狀態，準確反映全身性炎癥狀態[9]。HBP與中性粒細胞彈性蛋白酶有45%的同源性，具有趨化特性和殺菌功能，能夠激活、趨化單核/巨噬細胞，使機體炎癥反應增強，同時與肝素具有良好的親和力，能夠參與免疫調節、細胞生長繁殖、脂類代謝、纖溶和凝血等不同的生理過程，還與細菌感染密切相關，可為早期診斷膿毒癥和預后判斷提供幫助[10-11]。本研究中，死亡組HBP、NLR值均高于存活組，提示HBP、NLR是預測膿毒癥患者預后的有效指標。膿毒癥發病時，會造成機體淋巴細胞計數和中性粒細胞計數發生變化，淋巴細胞數量減少可造成機體處于免疫抑制狀態，難以對特異性免疫反應實施有效調控，抵抗病原體感染，而中性粒細胞過度激活，會破壞器官實質細胞，促使多器官功能失調，誘發多器官功能障礙綜合征并促進感染進展，甚至死亡。HBP是作用于內皮細胞的重要上游信號，能夠促進內皮細胞活化，參與了毛細血管滲漏、細胞功能障礙的病理過程，還能夠提高細胞內鈣離子水平，促使細胞骨架重新排列和激活大量激動蛋白，還能將中性粒細胞所致的內皮細胞高滲透性增強，促使大分子物質穿過內皮間隙；能激活單核/巨噬細胞系統，促使血液滲漏至組織間隙，誘發炎性細胞趨化和更嚴重的血管滲漏，加重機體微循環障礙、組織損傷，加重病情。另外，因HBP自身具有較強的正電荷，能夠接觸內皮細胞，快速激活內皮細胞內鈣離子，促進細胞旁通路滲漏和單層內皮細胞間隙形成，在膿毒癥患者的血液循環量下降、血管內皮障礙損壞等病理生理過程中發揮重要作用[12]。本研究中，HBP、NLR聯合檢測預測膿毒癥患者預后的ROC曲線下面積（AUC）為0.932，HBP預測膿毒癥患者預后的AUC為0.874，NLR預測膿毒癥患者預后的AUC為0.842。HBP、NLR聯合檢測預測膿毒癥患者預后的特異度與敏感度均高于HBP檢測及NLR檢測，提示聯合診斷能夠提高預測特異度和敏感度，提高診斷價值。HBP、NLR采集、檢測簡單，創傷小、價格低廉，具有良好的可行性和臨床操作性，能夠在基層醫院開展。

綜上所述，HBP、NLR是預測膿毒癥患者預后的有效指標，聯合診斷能夠提高預測的特異度和敏感度，提高病死率預測準確性，可作為臨床評價膿毒癥患者的預后的常用指標。