植物多糖對腎損傷干預效果及作用機制研究進展

劉婷,周欣,趙超,龔小見,陳華國*

1(貴州師范大學 貴州省山地環境信息系統與生態環境保護重點實驗室,貴州 貴陽,550001) 2(貴州師范大學 喀斯特山地生態環境保護與資源利用協同創新中心,貴州 貴陽,550001) 3(貴州師范大學 貴州省藥物質量控制及評價技術工程實驗室,貴州 貴陽,550001) 4(貴州師范大學 天然藥物質量控制研究中心,貴州 貴陽,550001)

當前,腎臟病防治形勢十分嚴峻,慢性腎臟病已經成為全球范圍內的公共健康問題。中國腎臟疾病數據顯示,我國18歲以上成人慢性腎臟病的患病率為10.8%[1]。2016年,40歲以上人群中,腎臟患病率高達18.7%,且呈逐年升高趨勢,這引起人們的廣泛關注。長期的腎損傷可導致腎臟組織纖維化,進而發展成尿毒癥等終末期腎病,嚴重危及人類身體健康和生命安全。

面對如此嚴峻的流行病學現狀,如何有效防治腎臟病是當前面臨的主要問題。馮哲等[2]系統總結了目前對于急性腎損傷的防治策略：對腎臟進行替代治療、擴容治療,使用利尿劑、升壓藥、血管擴張劑、鎮靜劑以及他汀類藥物進行干預。對于慢性腎損傷的防治策略主要以控制血壓、抑制腎素-血管緊張素系統和疾病特異性干預為主。低劑量的肼苯噠嗪也可阻止急性腎損傷轉化為慢性腎損傷,防止腎纖維化[3]。然而在治療過程中,具有腎毒性的藥物(如癌癥治療藥物)、濫用藥物、抗生素和放射造影劑等均對腎臟有明顯毒性,不可避免會帶來嚴重副作用,對腎臟造成二次傷害。多糖作為一種療效顯著、毒副作用小的食品成分,在治療腎臟病方面備受關注。植物多糖是發揮作用的有效成分之一,因其來源廣泛,種類繁多,生物活性豐富,已經成為食品抗腎損傷領域的研究熱點。大量研究表明,植物多糖對腎損傷具有明顯干預作用,植物多糖豐富的生物活性,如抗氧化活性[4],抗腫瘤活性[5-6],降血糖、降血脂活性[7],抗病毒活性[8],免疫調節[9],抗輻射保護作用等,能有效減緩或抑制腎臟病進程。本文綜述了近年來植物多糖在抗腎損傷方面的重要研究成果,為進一步探求食品治療腎損傷的有效成分提供參考。

1 植物多糖對腎損傷的干預效果

多糖又稱為多聚糖,是由10個以上的單糖通過糖苷鏈連接而成的直糖鏈或支糖鏈的多聚糖,廣泛分布于自然界中,主要存在于動物、植物、微生物中[10]。其中植物多糖以資源豐富、方便易得及生物活性豐富等特點,成為了廣大學者研究的熱點。目前,具有抗腎損傷活性的植物多糖已被廣泛發現,研究表明,植物多糖對多種類型腎損傷具有干預作用,以下主要介紹植物多糖對糖尿病腎損傷、缺血再灌注腎損傷、重金屬腎損傷、化學性腎損傷及藥物性腎損傷的干預效果。

1.1 糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常見的并發癥之一,近年被認為是一種伴隨著代謝紊亂的炎癥性疾病,具有較高的致死率。研究證實植物多糖對DN具有干預效果,主要通過降血糖、降血脂、抗氧化、抗炎等對DN進行干預。付婷婷等[11]發現黃精多糖具有降血糖作用,可降低DN大鼠尿蛋白含量,抑制纖維化因子的表達,對糖尿病大鼠腎臟具有保護作用。ZHAO等[12]指出枸杞多糖可改善早期DN,延緩DN進程,減輕腎臟炎癥反應,且枸杞多糖的預防效果強于治療效果。黃連多糖[13]、馬齒莧多糖[14]可提高腎組織中抗氧化酶活性,降低腎組織氧化產物含量及血清中炎癥因子的含量。柴胡多糖在抑制炎癥因子的同時,抑制Toll樣受體4(Toll-like receptors 4,TLR4)、高遷移率族蛋白(high mobility group protein, HMGB1)的過度表達,中斷HMGB1-TLR4途徑,通過抑制氧化應激和炎癥反應改善DN[15]。

此外,植物多糖可提高胰島素的分泌,對腎小球、腎小管、腎皮質具有保護作用。牛心柿葉多糖可抑制腎臟組織中促生長因子的表達,調節其下游通路。通過修復腎小球過濾功能,減少尿蛋白含量,減少腎小球基底膜細胞增生,有效保護DN小鼠腎臟[16]。毛明鋒等[17]指出,紅芪多糖能夠降低腎臟組織中α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)的表達,抑制細胞纖維化,減輕腎小管間質損傷。郭福團等[18]的研究表明,桑枝多糖可激活組蛋白去乙?；?SIRT1)蛋白的下游因子,調節腎皮質中SIRT1蛋白表達,增強機體抗氧化系統能力,提高線粒體的呼吸鏈復合物I、III的活性,對DN小鼠腎皮質具有保護作用。

1.2 缺血再灌注腎損傷

腎臟缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)會使細胞中營養成分和氧氣缺乏,破壞腎臟組織,使腎臟功能完全喪失,進而導致急性腎衰竭。缺血使腎小管上皮細胞改變,引起間質微血管病變和管周毛細血管內皮細胞功能障礙,并產生大量活性氧,造成機體氧化應激。植物多糖對I/R的腎臟具有保護作用,可通過清除過量自由基和活性氧,抑制氧化應激反應和炎癥反應,修復缺血造成的細胞損傷。CONG等[19]研究了川續斷根中的多糖(WRDAP-1)對I/R的干預作用,體外實驗顯示WRDAP-1可降低I/R大鼠血清中尿素氮、肌酐和乳酸脫氫酶水平,顯著提高血清和腎臟中抗氧化酶的活性從而提高抗氧化防御系統,表明WRDAP-1對I/R具有干預作用。王虹等[20]采用夾閉大鼠雙側腎動脈的方法建立I/R動物模型,表明黃芪多糖通過下調腎組織中TLR4、NF-kB mRNA表達,抑制TLR4/NF-kB 信號通路對I/R進行干預作用。此外,LI等[21]從黨參莖中分離得到黨參多糖,主要由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖和少量甘露糖組成,其可以抑制腎臟中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)的釋放,降低乳酸脫氫酶、谷草轉氨酶以及尿素氮、肌酐水平,改善了I/R誘導的腎功能損害。LIU等[22]研究發現人參多糖可改善I/R,抑制誘導缺氧轉錄因子的表達,修復因缺氧造成的腎小管上皮細胞壞死,減輕I/R誘導的腎臟氧化損傷的發展。

1.3 重金屬性腎損傷

重金屬性腎損傷主要由環境中的鎘、鉛、鋅等重金屬經呼吸或誤服進入體內,從而在腎臟積聚,誘發細胞損傷,線粒體功能障礙和細胞凋亡進一步損傷腎小球、腎小管功能。植物多糖對重金屬誘導的腎損傷具有干預作用,可通過提高機體內抗氧化系統能力,抑制細胞凋亡。沈蓉[23]的研究表明了蕨麻多糖對鎘源性小鼠腎損傷的保護作用,一方面多糖的抗氧化活性可提高染鎘小鼠體內抗氧化系統能力,改善腎臟細胞中氧化還原狀態。另一方面多糖的抗凋亡作用可恢復線粒體功能,通過抑制內源性及外源性2條凋亡途徑,阻止腎臟組織細胞凋亡壞死。蔣平[24]認為黃精中的藥效成分(多糖、皂苷、揮發油、木質素、氨基酸和微量元素等)可恢復血清肌酐和尿素氮水平,降低鎘在小鼠腎臟中的含量,修復腎小管、腎小球的結構和功能。

1.4 化學性腎損傷

化學性腎損傷是指化學毒物誘導的腎損傷,這些化學毒物通常包括乙醇、CCl4、甘油等?；瘜W毒物在腎臟組織中積聚,進而造成腎小管間質纖維化,逐漸發展成慢性腎功能衰竭。研究表明植物多糖對化學性腎損傷具有干預作用,可通過清除體內過多的自由基,增強抗氧化能力,抑制炎癥反應,有效保護化學毒物誘導的腎損傷。WU等[25]研究了青錢柳多糖對CCl4誘導小鼠肝臟和腎臟的影響,結果表明青錢柳多糖能明顯改善小鼠腎臟腫脹,減少細胞損傷,降低肝臟和腎臟器官指數,提高抗氧化酶活性,改善抗氧化狀態,減少氧化應激來改善肝腎功能和結構,從而保護肝臟和腎臟免受CCl4的損傷。

1.5 藥物性腎損傷

一些藥物如阿霉素、阿昔洛韋、林可霉素靜滴等,經由腎臟代謝排泄時會導致腎小管上皮細胞損傷,誘導腎臟炎癥反應發生。嚴重時可導致腎內血流動力學改變,形成腎結石堵塞腎小管功能。植物多糖能減緩血管鈣化,減輕藥源性腎損傷。樊小寶等[26]探究了金川石斛多糖對多柔比星腎損傷的干預作用,發現其可降低大鼠血清中肌酐、尿素氮及尿蛋白水平,減少腎臟細胞纖維化。金川石斛多糖能夠通過抑制PI3K/Akt/HIF-1α信號通路的激活,改善多柔比星腎病大鼠腎功能。陳浩然[27]指出海帶多糖對阿霉素誘導的腎損傷具有干預作用,海帶多糖能夠降低腎損傷的標志物總膽固醇、甘油三酯及尿素氮、肌酐水平,同時抑制炎癥因子和炎癥蛋白的表達,改善電解質代謝紊亂狀態,進而阻止腎小球硬化,使腎小球結構穩定,恢復腎臟細胞功能。

2 植物多糖對腎損傷的作用機制

正常情況下,腎臟可促進身體的新陳代謝,維持電解質和水的穩態。腎損傷后,腎功能急劇下降,肌酐、尿素氮以及代謝廢物等在體內積聚,引起血壓升高、血管阻塞以及代謝速率減慢進而導致心、肝、肺等器官功能衰竭。植物多糖主要通過直接和間接兩方面發揮其對腎臟的保護作用,一方面通過抑制氧化應激,調節代謝紊亂,抑制炎癥反應,減少線粒體功能障礙,調節信號通路直接作用于腎臟組織,修復受損腎臟細胞；另一方面通過阻止血管鈣化,調節腸道菌群,提高機體免疫力等作用于腎臟組織微環境,進而恢復和保護腎功能。

2.1 植物多糖直接作用于腎臟組織

2.1.1 抑制氧化應激

腎損傷中最普遍的誘導因素是氧化應激,研究表明,多種植物多糖可以通過清除體內過量自由基,調節細胞內抗氧化酶活性,維持細胞內抗氧化系統平衡。多糖通過與靶細胞結合調節細胞內活性氧的平衡,抑制脂質過氧化等來減輕氧化應激造成的腎臟組織細胞損傷,減少腎臟細胞纖維化。

研究表明,體劑量為500、1 000、2 000 mg/kg的黨參多糖可提高腎陰虛大鼠體內抗氧化酶活性,提高其抗氧化能力,作用效果與用藥劑量成正相關[28]。150、300 mg/kg的苦瓜多糖可減輕2型糖尿病大鼠體內氧化應激引起的腎臟損傷[29]。而150 mg/kg的松藻硫酸多糖對肥胖大鼠的腎毒性指數及其組織學均有恢復作用[30]。植物多糖通過上調谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)的活性,下調丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量,促進抗氧化酶的合成。多糖與自由基螯合減少過量的自由基,進一步增強機體抗氧化以及清除氧化產物的能力,有效保護腎臟免受高脂肪飲食,高血糖等介導的氧化損傷。正常情況下,機體內的活性氧(reactive oxygen species,ROS)處于氧化-抗氧化的動態平衡之中。一旦刺激因素打亂了這種動態平衡,就會導致細胞內ROS過量積聚,損傷細胞結構和功能,造成氧化應激。當歸多糖干預D-半乳糖所致腎臟損傷后,可抑制腎臟細胞糖基化終末端產物,減緩機體細胞衰老,維持細胞內ROS的動態平衡,減輕D-半乳糖所致腎臟的氧化應激損傷[31]。

過多自由基和ROS的積聚也會導致機體脂質過氧化,誘發機體代謝系統紊亂,進而使血清中肌酐、尿素和白蛋白等代謝產生的蛋白質廢物水平升高,使腎小球過濾功能下降,植物多糖可抑制或緩解這個過程。褐藻硫酸多糖能下調血清中肌酐、尿素和白蛋白水平,抑制脂質過氧化,調節代謝紊亂,從而增加腎小管擴張和腎小球凝結,改善大鼠肝、腎和胰腺損傷[32]。當歸多糖可降低機體脂質過氧化物和MDA含量,修復膜蛋白,恢復細胞膜的完整性,使受體、酶和離子通道激活,細胞結構和功能恢復正常[33]。

2.1.2 調節代謝紊亂

植物多糖可通過調節腎臟代謝紊亂,促進代謝產物的排出,改善腎臟細胞循環微環境,恢復腎臟功能。當腎臟受到損傷時,腎臟組織不能維持基本功能,發生代謝紊亂,最先發生的是機體水、電解質和酸堿平衡失調。方晴[34]證實了海帶多糖可顯著降低血清中尿素氮、肌酐水平,改善Ca2+、Mg2+等電解質及蛋白質代謝紊亂狀態。固醇調節元件結合轉錄因子-1c(sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)以及乙酰輔酶A羧化酶α(acetyl CoA carboxylase α,ACCα)是調節脂質代謝的關鍵活性酶,脂質代謝紊亂也是導致糖尿病發病的一個關鍵因素[35]。三七多糖能夠通過減少大鼠血清中IL-1β、IL-6和TNF-α等炎癥因子的含量,抑制炎癥反應,并且通過下調SREBP-1c以及ACCα的水平,調節機體脂質代謝紊亂,明顯改善糖尿病腎病大鼠的腎臟損傷[36]。

代謝紊亂發生后,各種代謝產物積聚,植物多糖可促進白細胞、乳酸等代謝產物的排出,抑制腎臟細胞的炎癥反應。蔡淑敏等[37]研究發現,蘆薈多糖對膿毒癥大鼠腎臟有保護作用,其可減少血管內的白細胞聚集和紅細胞瘀滯,加快氧輸送以及乳酸等有害代謝產物的流通,改善腎臟細胞循環微環境,從而恢復其腎器官功能,發揮其對腎臟的保護作用。

2.1.3 抑制炎癥反應

植物多糖具有抗炎作用,可調節炎癥蛋白和細胞因子的釋放,改善炎癥性貧血,減輕腎小球、腎小管等組織的炎癥反應。生長轉化因子β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)能刺激體外培養系膜細胞分泌纖維黏連蛋白,從而導致細胞外基質大量積聚,引起腎臟組織纖維化,逐漸發展成腎小球硬化[38-39],植物多糖的抗炎作用能不同程度地延緩或阻止腎小球硬化。

大量研究證實,在I/R小鼠模型中,桑枝多糖能抑制血清中促炎癥因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)的釋放,同時提高抗炎癥因子IL-10水平,增強其抗炎效應,從而發揮其對I/R小鼠的保護作用,且多糖濃度越高作用效果越明顯[40]。桑枝多糖還可通過改善大鼠心肌相關酶、腎功能,減輕血管內皮炎癥反應,降低尿蛋白排泄率,延緩腎功能損害[41]。HAN等[42]也證實了桑葉水提取物(多糖、黃酮類化合物、生物堿等)能顯著降低血清中游離脂肪酸含量,降低胰島素和糖化血清蛋白含量,減輕腎臟損害,表明桑葉多糖與其他成分間的協同作用可緩解糖尿病誘導的腎損傷,其發揮作用的機制可能與植物多糖的抗炎活性有關。

糖尿病腎病發展到中后期炎癥反應加劇,出現腎性貧血,植物多糖可結合相關蛋白,增加腎臟細胞鐵離子的儲存,減少鐵離子的輸出,改善腎性貧血癥狀。當歸多糖能夠改善腎臟組織炎癥微環境[43],枸杞多糖通過降低C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)及腎皮質中糖基化終末產物(advanced glycation end products, AGEs)和血管緊張素Ⅱ(angiotensin II, AngⅡ)含量,減少內皮細胞損傷,從而減少炎癥因子(MCP-1、ICAM-1、TGF-β、TNF-α)的釋放[44]。進一步加強腎小球過濾功能,延緩蛋白尿的出現,減輕糖尿病腎臟組織炎癥損傷和腎性貧血癥狀。

2.1.4 減少線粒體功能障礙

植物多糖的抗氧化作用可恢復線粒體功能,抗凋亡作用可抑制線粒體細胞凋亡,維持線粒體穩態。其中抗凋亡作用主要通過2種途徑實現：一是內在凋亡途徑,主要由線粒體介導；二是外在凋亡途徑,由死亡受體介導[45]。線粒體受損時,線粒體形態改變,膜通透性改變,細胞色素c釋放到細胞質中,進一步觸發腎小管上皮細胞凋亡,線粒體靶向治療可能預防腎臟發病和疾病進展。黃芪多糖作用于順鉑誘導的小鼠急性腎損傷時,通過線粒體介導的內在凋亡途徑抑制細胞凋亡[46]。降低了細胞通透性,減少了細胞膜過渡孔的開放,抑制了細胞色素c釋放到細胞質中,從而減少線粒體空泡化,使線粒體形態恢復正常。

2.1.5 修復HK-2細胞損傷

植物多糖和化學修飾過的多糖可修復人腎近端小管上皮細胞(human kidney-2,HK-2)損傷,通過阻礙細胞周期,抑制晶體的成核、聚集和粘附,加強受損細胞的清除,從而抑制腎結石的形成。一旦腎上皮細胞受損,細胞表面會分布表達透明質酸、磷脂酰絲氨酸等負電荷分子[47],這些分子進一步損傷細胞,加重腎臟結石形成的危險,多糖可修復這些損傷。黃芪多糖[48]和硒化黃芪多糖具有修復活性,能修復損傷的HK-2細胞,清除·OH和DPPH自由基,減少活性氧積聚,抑制草酸鈣晶體的生長,誘導草酸鈣二水合物的形成,提高晶體的絕對電位,抑制晶體的聚集。HAN等[49]的研究進一步證實了黃芪多糖,尤其是分子質量為4.72 kDa的多糖,通過在表面覆蓋晶體,阻斷晶體與細胞受體的相互作用,從而抑制細胞粘附,促進二水草酸鈣納米晶體對受損細胞的內吞作用,預防腎結石的形成,表明植物多糖對腎臟細胞損傷具有修復作用。

2.1.6 調節信號通路

2.1.6.1 HMGB1-TLR4 信號通路

Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)可以識別組織損傷時產生的損傷相關分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)[50],HMGB1是一種高度保守的非組蛋白核蛋白[51],其與TLR4結合,激活下游信號通路,引發局部炎癥,導致糖尿病腎病。柴胡多糖有抑制TLR4過表達的趨勢,且能明顯抑制HMGB1的表達,下調其下游信號通路NF-kB通路,顯著降低促炎性細胞因子(IL-6、TNF-α)的水平,通過抑制HMGB1-TLR4信號通路的活性,減輕了反饋過程,防止了糖尿病小鼠腎臟損傷的發生[15]。TLR22也是TLRs家族中的一員,其接頭蛋白髓樣分化因子(MyD88)和Toll樣接頭蛋白1(TRIF)及其下游通路相關蛋白的激活可引起免疫性腎損傷。當歸多糖孵育點帶石斑魚頭腎白細胞后,可激活TLR22,并下調接頭蛋白MyD88基因的表達,上調TRIF基因的表達,TRIF被激活后,其激活下游通路蛋白,從而激活轉錄因子IRF3,MHCⅡ-β與TNF-α,促進細胞免疫因子釋放,進而發揮免疫調節功能[52]。

2.1.6.2 TGF/Smads通路

在腎臟中,TGF-β1可促進纖維細胞生長,增加細胞外基質含量,最終導致腎臟硬化[53]。Smad分子是參與TGF-β1信號傳導的一族蛋白,在腎病的發展中,Smad2、Smad3被認為是起主要作用的蛋白[54],而Smad7的表達則可以抑制TGF-β1信號通路[55]。黃芪多糖對糖尿病大鼠腎臟具有保護作用,其機制主要是抑制TGF-β1的下游因子Smad2、Smad3的表達,同時增加了Smad7因子的蛋白表達和生物活性[53]?？扇苄源蠖苟嗵峭ㄟ^下調TGF-β和抑制Smad3蛋白磷酸化,同時降低α-SMA的表達,阻止腎臟纖維化進程[56]。其下調TGF-β1是通過減少TGF-β1引起的纖維化標志物：膠原蛋白、纖連蛋白和α-平滑肌動蛋白的表達抑制TGF-β1的mRNA表達水平。結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)是TGF-β通路的下位蛋白,參與調控TGF-β受體與配體的表達,結合其他蛋白共同保證了信號傳導的順利進行。當歸多糖作用于糖尿病腎病大鼠的腎臟時,不僅抑制了TGF-β本身的表達,而且抑制了TGF-β通路的下路蛋白CTGF的表達,阻止TGF-β受體與TGF-βⅠ,TGF-βⅡ配體的結合,阻止了腎小管上皮細胞向纖維化細胞轉換[57]。表明植物多糖可以通過抑制TGF/Smad信號通路的傳導改善慢性腎功能衰竭小鼠腎臟的功能。

2.1.6.3 p38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信號通路

p38 MAPK信號通路是MAPKs信號通路的成員之一,通過它可以控制細胞的生長和凋亡。一些促炎癥因子如TNF-α和IL-6等都可以激活p38 MAPK信號通路,繼而引發炎癥反應[58]。陳偉等[59]發現黃芪多糖通過下調血清中乳酸脫氫酶及炎癥因子、IL-1β、TNF-α水平,使細胞中磷酸化p38 MAPK蛋白水平降低,抑制p38 MAPK信號通路的激活，減輕缺氧復氧腎小管上皮細胞的炎癥反應。P38 MAPK信號通路可以激活核轉錄因子,與下游目的蛋白結合,進一步加重腎臟細胞損傷。山藥多糖能顯著降低腎內組織醛糖還原酶水平,抑制p-p38 MAPK與核轉錄因子結合,調控下游目的蛋白p-CREB蛋白的高表達,減少細胞外基質積聚,減輕糖尿病腎病小鼠的腎臟纖維化程度[60]?；⒄榷嗵峭ㄟ^降低血清中肌酐、尿素氮水平,下調p38 MAPK mRNA水平,抑制TNF-α、p38 MAPK、p-p38 MAPK、p-ATF2蛋白表達,阻止p38 MAPK/ATF2 TNF-α信號通路的激活,同時減少脂質運載蛋白(NGAL)和腎損傷分子-1(kidney injury molecule 1,KIM-1) mRNA在腎組織的表達,抑制炎癥因子IL-1β,IL-6的產生,減少炎癥反應,表明虎杖多糖對慶大霉素誘導的急性腎損傷有保護作用[61]。

2.1.6.4 多種信號通路聯合

大量研究表明,細胞內的多條信號轉導通路對改善腎臟組織細胞損傷有協同作用。在高糖誘導的腎小管上皮細胞NRK-52E細胞模型中,褐藻多糖硫酸脂[62](fucoidan, FPS)通過抑制蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)涉及的信號通路和TGF-β信號通路來減緩腎纖維化過程。FPS通過下調PKC-α、PKC-β2表達,抑制細胞內的PKC信號通路的激活,進而抑制PKC調節和信號轉導等不同的生物功能的表達,同時下調TGF-β1和P-選擇素的表達,有效緩解高糖產生的氧化應激和炎癥反應。此外,海帶多糖也可通過調節TGF-β信號通路抑制Smad3表達,同時抑制MAPKs,NF-kB信號通路的激活可預防阿霉素誘導的小鼠急性腎損傷[63]。海帶多糖顯著抑制了阿霉素誘導的急性腎損傷小鼠腎臟中p-p65、p-p38、p-erk1/2和p-jnk的增強,降低細胞因子和間質標記物脫蛋白的蛋白水平,增加足細胞結構標記物的蛋白水平。

2.2 植物多糖作用于腎臟組織微環境

除了直接作用于腎臟細胞外,植物多糖還可調控腎臟細胞的微環境,通過改善機體血管鈣化,調節腸道菌群,提高機體免疫力等方面間接預防或修復腎細胞損傷。

2.2.1 阻止血管鈣化

導致慢性腎病患者高死亡率的因素之一是血管鈣化等心血管類疾病,植物多糖能通過抑制血管鈣化減緩腎功能衰竭進程。在腺嘌呤誘導的慢性腎功能衰竭小鼠模型中,海帶多糖能夠減輕鈣磷鹽在主動脈沉積,降低主動脈堿性磷酸酶活性,以及血清中甲狀旁腺素和成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor, FGF-23)的含量,有效減緩主動脈鈣化水平[34]。血管平滑肌細胞是主動脈血管膜的重要組成成分之一,當機體出現炎癥或代謝紊亂時,血管平滑肌細胞逐漸轉分化為類成骨細胞,激活成骨細胞相關蛋白的表達,成骨細胞能夠主動沉積羥基磷灰石,并加深血管鈣化程度。HUANG等[64]的研究進一步表明了紫菜多糖可通過降低堿性磷酸酶活性,降低軟骨細胞相關因子、骨橋蛋白和骨鈣素的表達,從而使羥基磷灰石晶體附著于細胞表面而減少其進入細胞的數量,有效抑制血管平滑肌細胞損傷向成骨細胞分化,明顯抑制主動脈鈣水平。同時紫菜多糖也可抑制血清肌酐、血清磷和血清尿素氮水平。

2.2.2 調節腸道菌群

植物多糖可調節腸道微生物菌群失調,保護菌群的多樣性,影響免疫系統變化,通過腎、腸間的相互作用治療糖尿病腎病。柴胡多糖增加了腸道有益菌群的數量,保護了菌群的多樣性,因而對腸道菌群的生態失調具有調節作用[65]。多糖被腸道間的微生物菌群分解為可直接消化吸收的單糖組分,通過代謝循環到達腎臟宿主細胞,進而與宿主細胞結合,改善糖尿病腎病。

2.2.3 提高機體免疫力

植物多糖能夠通過與巨噬細胞表面受體結合激活巨噬細胞,誘導巨噬細胞極化,進而激活細胞內多種信號通路,增強巨噬細胞的增殖和吞噬活性,提高機體免疫力[66-67],改善免疫性腎損傷。體外對大黃花魚原代頭腎巨噬細胞的實驗表明,黃芪多糖和黃芪多糖脂質體均能抑制ROS的產生,促進NO的生成[68]。體內實驗也表明,兩者均能提高血清總蛋白和白蛋白含量,提高血清非特異性免疫酶、堿性磷酸酶和溶菌酶活性,增強頭腎巨噬細胞的吞噬活性。表明黃芪多糖可改善大黃花魚腎細胞的損傷,其機制可能與植物多糖可提高機體免疫力,減少炎癥反應有關。

3 總結與展望

近年來,由于環境污染以及人們不健康的生活方式,使得腎臟功能嚴重受損,腎臟疾病發病率逐年升高。目前治療腎損傷的策略主要為連續性腎臟替代治療[69],但易出現出血、血栓、血液感染等并發癥從而嚴重影響治療效果。一些治療糖尿病腎病的藥物如二甲雙胍[70]雖然可以抑制葡萄糖的吸收,但可能導致腎臟功能衰退者乳酸中毒。而植物多糖可以減少乳酸在體內堆積,促進CO2、H2O,無機鹽,尿素等代謝產物的排出,植物多糖還具有較好的生物相容性,與靶細胞作用的時間長,代謝產物更易于分解等優點,這可能成為替代傳統的減阻聚合物環氧乙烷的新選擇[37]?；谥参锒嗵蔷哂携熜э@著、來源廣泛且毒副作用小等特點,更多的研究者們聚焦于其抗腎損傷的研究并取得了一定的成果。目前的研究表明,植物多糖對糖尿病腎病、缺血再灌注腎損傷、重金屬腎損傷、化學性腎損傷及藥物性腎損傷等具有明顯的干預作用。植物多糖抗腎損傷的作用機制也呈現多樣化,一方面表現為通過抑制氧化應激,調節代謝紊亂,抑制炎癥反應,減少線粒體功能障礙,調節信號通路直接作用于腎臟組織,修復細胞損傷。另一方面通過阻止血管鈣化,調節腸道菌群,提高機體免疫力等作用于腎臟組織微環境,影響其他器官進而恢復和保護腎臟形態和生理功能。

由于腎臟病的誘發因素眾多,發病機制十分復雜,目前植物多糖抗腎損傷更全面的機制仍不明確。因此,提出以下幾點建議：(1)結合現代研究技術,如紅外光譜、氣相色譜、高效液相色譜、高效陰離子交換色譜及氣相色譜分析-質譜法等,進一步明確植物多糖發揮抗腎損傷活性的單糖組成、分子結構及修飾方法,為多糖的構效關系提供新思路;(2)可把植物中的多糖與其他有效成分(黃酮類、生物堿、皂苷、萜類、醌類、酚類、生物酶、蛋白組分等)聯合起來,采用體內、體外實驗相結合的方式,為開發抗腎損傷的功能性食品奠定實驗基礎;(3)把植物多糖作為一種治療潛在或輕度腎功能損傷患者的藥物替代物或輔助治療劑,在多組學數據分析的基礎上,從脂質和蛋白質代謝角度去探索植物多糖對腎損傷的防御機制,同時為深度開發利用藥食同源類植物治療腎損傷的有效成分提供科學依據。植物多糖作為一種有效抗腎損傷的生物大分子,目前的研究還不成熟,仍需要廣大學者從不同角度不同層次繼續進行深入探索,以期推動其在食品保健品領域的進一步發展。