行為干預在乳腺癌患者中應用效果的Meta分析

鄭粉善 李春玉 劉藝 崔文香

(延邊大學 1附屬醫院，吉林 延吉 133000；2護理學院)

乳腺癌是全球范圍內女性發病率最高的惡性腫瘤〔1〕。2019年1月，美國腫瘤學會發布了最新一期全國癌癥統計數據，報告指出，預計2019年美國將有27萬左右的新發乳腺癌病例，占所有女性腫瘤疾病的30%。我國乳腺癌發病率低于美國等發達國家，但呈逐年遞增態勢，2015年全國腫瘤登記中心統計數字顯示，乳腺癌發病率高達268.6/10萬人，較2014年數據41.82/10萬漲幅15.6%〔2〕。隨著人們健康意識的提高，乳腺癌早期診斷率和治愈率不斷上升，5年存活率逐年上升至89%〔3〕，盡管生存率提高，乳腺癌患者仍遭受由疾病或治療因素引起的一系列癥狀和壓力源，主要體現在生理、心理和社會的影響。不僅面臨術前的復發恐懼，而且承受著術后乳房缺失、術區瘢痕及乳房不對稱等身體形象改變導致的焦慮、抑郁等心理疾病。術后化療也會導致女性脫發、惡心、乏力；放療使得術區皮膚干燥、灼熱等反應。由于近年來新的化療藥物的研制和推廣，乳腺癌的治療取得了很好療效，同時也產生了如心功能下降、瘢痕形成、睡眠形態紊亂等癥狀，尤其是癌因性疲乏等一系列副作用。患者在承受生理、心理雙重打擊的同時，也存在婚姻調適〔4〕、生殖決策〔5〕、夫妻之間的不確定性及性健康溝通的交集等〔6〕。越來越多的證據表明，行為干預可能有效減輕正在接受治療的癌癥患者的疲勞〔7～9〕。疲勞是癌癥幸存者參與鍛煉計劃的主要障礙之一。運動被證明是可有效提高患者生命質量的有效措施。運動療法包括步行、跑步、太極拳、有氧健身操、瑜伽等〔10，11〕。運動可有效提高乳腺癌幸存者心肺功能、減輕癌因性疲乏和抑郁焦慮心理癥狀〔12〕、緩解關節功能障礙和上肢淋巴水腫癥狀〔13〕。美國運動醫學會(ACSM)在2011年發布的運動指南中指出，成人應每周5 d，每次30 min進行適當的運動，尤其是有氧運動對乳腺癌患者的癌因性疲勞療效有促進作用〔14〕。隨著年齡的增長，乳腺癌的發病風險逐年增高，本研究旨在采用Meta方法定量評價行為干預對提高乳腺癌患者生理、心理結局的效果。

1 資料與方法

1.1檢索策略 本研究通過計算機檢索中文/英文公開發表的隨機對照試驗，以英文關鍵詞“breast cancer、aerobic exercise、breast neoplasm、breast carcinoma、breast tumor、exercise、survivor、rehabilitation、quality of life、fatigue、asthenia”“resistance training、swimming、running、jogging、walking、yoga、sports、cycling、physical activity、aerobics、TaiJ、QiGong”“review、Meta-analysis”檢索Cochrane library(1998年1月至2019年12月)、PubMbed(1950年1月至2019年12月)、Web of Science(1950年1月至2019年12月)、Medline(1950年1月至2019年12月)，中文關鍵詞以“乳腺癌、腫瘤、癌、瘤”“有氧運動、運動、瑜伽、太極拳、跑步、游泳、氣功”“生命質量、生活質量、癌因性疲乏”“系統評價、Meta分析”檢索、中文期刊全文數據庫(1990年1月至2019年12月)、萬方數據庫(1990年1月至2019年12月)、重慶維普數據庫(1990年1月至2019年12月)。

1.2研究設計 根據Cochrane Handbook(2011)及PRISMA聲明(2009)進行設計實施，注冊號(NO：CRD42020192680)。

1.3研究對象 納入標準：(1)研究對象：包括女性乳腺癌患者(18～70歲)、病理診斷確診為乳腺癌及進行運動治療的乳腺癌患者；不限制病程、種族、國籍。(2)干預措施:①試驗組進行行為干預(有氧運動、阻抗運動、身心運動、混合型、瑜伽、太極拳);②對照組進行常規護理或其他類型的護理措施(教育+支持療法)；同期未參加有組織有氧運動的乳腺癌患者；試驗組結束后參加運動。(3)結局指標：①主要結局指標：綜合結局指標(癌因性疲乏、生活質量)；②次要結局指標：生理結局指標(睡眠質量、疼痛)，心理結局指標(焦慮、抑郁)。(4)研究類型：隨機對照試驗。排除標準：(1)復發或轉移的乳腺癌患者；(2)研究對象中包括其他癌癥患者的隨機對照試驗；(3)研究類型不明或為病例對照/隊列研究；不能提供有效數據的文獻；(4)文獻類型為消息、稿約、綜述正文通知、會議報告、系統評價計劃書、重復發表、不能下載全文的。

1.4偏倚風險評估 雙人根據Cochrane5.1.0版獨立完成數據質量評價。分別從選擇偏移、實施偏移、測量偏移、失訪偏倚、報告偏移、其他偏移。根據上述標準進行評價與討論，達成共識后形成最終納入還是剔除該文獻的決定，意見不統一交由第三方判斷后決定是否納入。

1.5證據質量及推薦等級 基于Meta分析結果，應用GRADE系統推薦分級方法評價證據質量及推薦等級。證據質量分級為：HIGH、MODERATE、LOW、VERY LOW。推薦等級分為“強推薦”和“弱推薦”，同時采用9級評分法判斷結局重要程度。

1.6資料提取 瀏覽文獻題目摘要后得出需要納入的文章，進行文章通篇閱讀后進行資料提取，通過Excel表進行歸納。主要內容包括：一般資料(作者、國家、發表年份)、樣本量、干預/對照措施、干預時間、運動內容/時間/方式、結局指標、測評工具。

1.7資料分析 采用Stata14.0軟件對資料進行Meta分析〔15〕。①合并效應量：連續性變量選擇均數、標準差分析；等級變量轉換為二分類變量后對百分數進行分析。②異質性檢驗：通過χ2檢驗確定文獻的異質性，若P>0.1，I2<50%，選擇固定效應模型；P≤0.1，I2≥50%，采用隨機效應模型；若存在明顯異質性或無法判斷異質性來源，則只進行描述性分析。③敏感性分析：排除文獻質量低的研究，剔除判斷標準不明確的研究，刪除樣本量小的研究后再判讀結果。④發表偏倚：采用漏斗圖顯示不同文獻的研究結果及Meta分析的研究結果，對文獻≥10個進行納入分析〔16，17〕。

2 結 果

2.1納入研究的一般情況 初檢出相關文獻18 130篇，其中中文1 800篇、英文16 330篇。剔除重復發表和交叉的文獻及明顯不符合納入標準的文獻14 800篇。經閱讀文題和摘要，再排除病例/隊列研究、系統評價或Meta分析后，納入142篇，排除無明顯結局指標的研究及無法獲得全文的文獻，最終納入16篇隨機對照研究，其中中文2篇，英文14篇。共包括試驗組811例患者，對照組773例患者。見表1。

2.2納入文獻質量評價結果 根據質量評價標準對隨機對照研究進行質量評價和分級〔17〕。納入的16篇文獻中，12篇〔18～26，28，30，32〕描述了隨機分組方法，均報告退出/釋放情況，并對患者進行了有計劃的隨訪。均比較了研究對象的性別、年齡等基線資料。結果顯示試驗組和對照組的基線資料具有可比性(P>0.05)。由于有氧運動很難做到患者、干預者的盲法，故只包括評價者單盲。因此，各種偏倚都可能影響隨機對照試驗的結果。文獻質量見表2。

表1 納入研究的一般情況

續表1 納入研究的一般情況

續表1 納入研究的一般情況

表2 納入研究質量評價(Cochrane手冊-5.1.0版)

2.3行為干預在乳腺癌患者中應用的綜合指標

2.3.1癌因性疲乏 納入的5篇研究〔18～20，27，29〕全部使用了癌癥疲乏量表(CFS)〔34〕，本研究選用總疲乏得分。(1)Q檢驗：(Q=28.70、I2=61.7%、P=0.006)選擇隨機效應模型。(2)合并效應量：根據監測的時間分為基線、1～24 w的測量亞組進行分析，提取了不同時間連續性變量的結局指標，并采用SMD值進行分析，Meta分析匯總結果顯示：干預8 w的王國妃〔18〕與Do等〔29〕研究結果SMD=-0.52，95%CI(-0.85，-0.18)，王國妃〔18〕干預12 wSMD=-1.19，95%CI(-1.69，-0.68)，結果顯示不包含0，表示合并效應量有統計學意義。吳蘭〔19〕干預后的研究結果〔SMD=-0.67，95%CI(-1.17，-0.17)〕不包含0，差異有統計學意義。其余干預時間(1 w、4 w、6 w、6個月)差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1。

如圖2漏斗圖顯示，漏斗圖不對稱，說明直接比較Meta分析可能存在發表偏倚，圖中散點集中在底部，且有5個研究落于漏斗圖之外，考慮為小樣本研究較多的影響。Egger定量結果為P=0.840，95%CI=-13.80，11.45，故此研究不存在發表偏倚，建議采用大樣本研究進行補充討論。

敏感性分析顯示，研究總合并效應量95%CI(-0.512～-0.226)，王國妃〔18〕研究中95%CI(-0.435～-0.135)，估計值落于總效應量95%CI以外，需進一步查看此項研究。

2.3.2生命質量 納入的研究選用乳腺癌生存質量測定量表(FACT-B，V4.0)〔35〕和(EORTCQLQ-BR23)，生命質量采用連續性變量指標進行分析。Q檢驗顯示，Q=101.42，I2=77.3%，P=0.000，選擇隨機效應模型。因異質性較大，進一步通過亞組分析查看來源。合并效應量：通過亞組分析顯示第4次化療SMD〔0.69，95%CI(0.23，1.14)，P= 0.003〕；第6次化療SMD〔1.45，95%CI(0.92，1.99)，P= 0.000〕；POST-SMD〔1.04，95%CI(0.08，1.99)，P= 0.033〕；12 wSMD〔0.29，95%CI(0.10，0.49)，P= 0.003〕；24 wSMD〔0.35，95%CI(0.07，0.63)，P= 0.015〕；2 wSMD〔0.87，95%CI(0.33，1.42)，P= 0.002〕；4 wSMD〔1.20，95%CI(0.61，1.79)，P= 0.000〕，不包括0，提示有統計學意義，對照組的評分優于試驗組〔36〕，見圖3。

圖1 癌因性疲乏森林圖

圖2 癌因性疲乏漏斗圖

圖3 生命質量森林圖

Egger定量結果顯示，P=0.001，95%CI=1.82，6.08，提示有發表偏倚，漏斗圖顯示散在的小樣本研究較多，有8個研究落在漏斗圖外，提示有發表偏倚，導致漏斗圖4呈現偏移。

圖4 生命質量漏斗圖

敏感性分析顯示，研究總合并效應量95%CI(0.307～0.466)，Dieli-Conwright等〔25〕研究中95%CI(0.272～0.434)，估計值落于總效應量95%CI以外，需進一步查看此項研究。

2.4行為干預對提高乳腺癌患者生理結局的效果評價

2.4.1PSQI 圖5所示，Q檢驗顯示，Q=12.83，I2=53.2%，P=0.01，選擇隨機效應模型。睡眠質量納入的研究采用PSQI量表進行分析，結果顯示基線具有可比性，總的分析結果SMD=-0.26，95%CI(-0.46，-0.05)，P=0.013，第4次、6次化療及干預后差異有統計學意義。因納入研究<10篇，所以不做漏斗圖分析。Egger定量結果顯示P=0.151，95%CI=-7.06，1.44，提示無發表偏倚。

圖5 PSQI森林圖

敏感性分析顯示，研究總合并效應量95%CI=-0.365～-0.105，Rogers等〔31〕研究中95%CI(-0.436～-0.137)，估計值落于總效應量95%CI以外，需進一步查看此項研究。

2.4.2疼痛 圖6所示，Q檢驗顯示，Q=21.39，I2=57.9%，P=0.011，選擇隨機效應模型。Meta分析結果顯示，SMD=-0.20，95%CI(-0.40，-0.01)，P=0.039，差異有統計學意義。其中吳蘭〔19〕研究顯示，干預后SMD=-0.67，95%CI(-1.17，-0.17)，P=0.009；Do等〔29〕研究顯示，干預4 wSMD=-1.21，95%CI(-1.80，-0.62)，P=0.000。Egger定量結果顯示，P=0.111，95%CI=-5.75，0.72，定量檢驗無發表偏倚，漏斗圖顯示散在的小樣本研究較多，有2個研究落在漏斗圖外，提示有發表偏倚，導致漏斗圖7呈現偏移。

圖6 疼痛森林圖

圖7 疼痛漏斗圖

敏感性分析顯示，研究總合并效應量95%CI(-0.295～-0.060)，Do等〔29〕研究95%CI(-0.237 6～0.002)，估計值落于總效應量95%CI以外，需進一步查看此項研究。

2.5行為干預對提高乳腺癌患者心理結局的效果評價

2.5.1焦慮Q檢驗顯示，Q=12.83，I2=53.2%，P=0.01，選擇隨機效應模型。如圖8可見總的焦慮結局指標SMD=-0.204，95%CI(-0.385，-0.024)，P=0.027，差異有統計學意義。其中8 wSMD=-0.661，95%CI(-1.117，-0.205)，P=0.005〕，12 wSMD=-0.440，95%CI(-0.811，-0.069)，P=0.020，不包含0，試驗組優于對照組。提示瑜伽進行8 w和12 w的干預對改善乳腺癌化療患者生理、心理和精神狀態起到積極作用。Egger定量結果顯示P=0.035，95%CI=0.74，14.70，定量檢驗存在發表偏倚。

圖9顯示剪補前的固定效應模型logrr值為-0.204，95%CI(-0.38～-0.02)；隨機效應模型的logrr值為-0.152，95%CI(-0.44～0.14)，剪補疊代后logrr為-0.38，95%CI(-0.69～-0.06)，剪補后95%CI有意義，迭代過程以diff=0結束，最終確定的缺失文獻數量為3，消除發表偏倚后，漏斗圖中心位置右移，下圖中方塊點為其補充點。需再補充3個有效研究可使偏倚糾正。

圖8 焦慮森林圖

圖9 焦慮剪補圖

2.5.2抑郁 Q檢驗顯示，Q=6.09、I2=50.7%，P=0.03，選擇隨機效應模型。圖10所示，Vadiraja等〔26〕研究結果SMD=0.99，95%CI(0.48，1.51)，P=0.001，不包含0，差異有統計學意義。Egger定量結果顯示，P=0.890，95%CI=-20.66，23.24，定量檢驗無發表偏倚，與對照組相比，瑜伽組自我報告的焦慮、抑郁和壓力感知水平顯著降低。

圖10 抑郁森林圖

圖11剪補前的固定效應模型logrr值為-0.13，95%CI(-0.32～0.05)，隨機效應模型的logrr值為-0.12，95%CI(-0.69～0.44)，剪補疊代后logrr為-0.31，95%CI(-0.49～-0.13)，剪補后95%CI有意義，迭代過程以diff=0結束，最終確定的缺失的文獻數量為1，消除發表偏倚后，研究中小樣本研究較多，漏斗圖中心位置右移，下圖中方塊點為其補充點。需再補充1個有效研究可使偏倚糾正。

2.6GRADE 證據等級評價 本研究有3個結局指標，分別為3個指標層級：綜合結局指標、生理理結局指標、心理結局指標。項為中等質量、項為低質量，每個結局的GRADE系統證據級別及升、降級原因，見表3。

圖11 抑郁剪補圖

表3 GRADE證據概要表

3 討 論

本研究中納入的綜合指標分別為癌因性疲乏和生命質量。癌因性疲乏Meta結果顯示，進行8 w的早期瑜伽干預〔37〕和接受早期多模式康復計劃(包括有氧和加強練習與自行車和手臂運動和步進機及其他強化練習，其中包括橡筋帶和普拉提阻力訓練和核心穩定性練習)可以有效降低乳腺癌患者的疲乏指數〔38〕；同時吳蘭〔19〕研究表明，乳腺癌患者3個月的健身氣功八段錦練習，每周至少5次，每次練習時間不少于30 min，主要在疲倦和疼痛兩方面改善效果最好。鄒凌云等〔3〕進行12項病例對照研究共1 014例乳腺癌化療患者的癌因性疲乏Meta分析結果顯示，有氧運動可以有效改善乳腺癌患者化療引起的CRF，尤其在亞洲人群中表現更為明顯，與本研究結果一致。通過生命質量Meta分析結果表明，實施不同的行為干預對乳腺癌術后婦女的生活質量有顯著影響。普拉提行為干預計劃與合理的呼吸組合、力量和伸展運動對提高乳腺癌患者的生活質量有很大幫助。使用特殊瑜伽運動可有效增加肩關節活動范圍、平衡和伸展，有助于改善身體、功能、社會/家庭、情緒健康領域及乳腺癌幸存者的手臂子量表及抵抗力和柔韌性訓練。裘佳佳等〔39〕研究發現，有氧運動對提高乳腺癌康復期患者整體生命質量有顯著作用，與本研究結果一致。

本研究納入的生理指標包括PSQI總分、疼痛、體像改變。PSQI總分Meta分析結果顯示行為干預的與常規護理相比，體力活動行為改變干預顯著改善了3個月和6個月時的感知整體睡眠質量。劉麗娜等〔40〕研究結果表明，觀察組干預后疲乏量表評分與PSQI評分均低于對照組，運動干預可以有效緩解乳腺癌化療患者術后睡眠質量，與本研究結果一致。睡眠不佳是主要治療乳腺癌幸存者常見的重要問題，值得在未來的研究中多加關注。疼痛Meta分析結果顯示，多模式康復計劃還能減輕疼痛和疲乏，改善癥狀，尤其是癌癥康復患者的乳房和手臂癥狀。體像改變Meta結果說明行為干預對體像改變的影響沒有意義。葉星鱗等〔41〕研究發現觀察組患者干預后在軀體疼痛、精力、情感職能和生理功能等8項生活質量方面的評分均高于對照組患者，與本研究結果一致。

焦慮、抑郁是與癌因性疲乏和生存質量密切相關的重要因素，焦慮Meta分析結果顯示進行8 w和24 w的瑜伽干預對改善乳腺癌化療患者心理和精神狀態起到積極作用，所以瑜伽可以作為處理乳腺癌疾病和疾病治療相關副作用的臨床干預方法，尤其以集體干預最為重要，可以顯著提高患者的依從性。焦慮和抑郁均可導致患者將癌癥視為一種威脅，增加對軀體癥狀的關注，并導致厭惡癥狀，從而影響治療相關痛苦。抑郁Meta分析結果顯示，與對照組相比，瑜伽組抑郁指數幅度更大，支持了瑜伽項目的減壓益處。有研究〔41〕發現觀察組術后3個月時焦慮自評量表評分顯著降低，與本研究結果一致。

本研究結果證實，通過瑜伽干預產生了更好的社會/家庭幸福感。在3個月和6個月時，身體活動干預顯著降低了感知的整體睡眠功能障礙，同時瑜伽練習可以減少焦慮和抑郁〔42〕。堅持健身氣功八段錦鍛煉對乳腺癌內分泌治療期患者的生命質量具有顯著的改善作用，且鍛煉的次數越多，改善的效果越好。有針對性的柔術干預可以通過提高生活質量和情緒功能〔43〕，減少疲勞，支持乳腺癌幸存者的福祉；還可以通過改善和穩定乳腺癌患者的體力活動水平來增強身體恢復。干預12 w后，肚皮舞對參與研究女性提高了女性氣質和信心。

本研究的局限性：納入的文獻僅為隨機對照試驗，建議今后能擴大樣本量和多種研究方法文獻進一步深入研究。且國內的相關研究存在質量等級低，數量有限等局限〔44〕。期望在今后進一步研究針對不同人群的行為干預措施，需要更大規模的以標準行為方法為對照的隨機對照試驗來驗證本研究Meta分析結果。