丁苯酞軟膠囊聯(lián)合氯吡格雷治療老年短暫性腦缺血發(fā)作的療效

郭靜 楊金鎖 陳靜非 張小靜 李文娟

(寶雞市高新人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 寶雞 721000)

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)通常是由顱內(nèi)血管病變導(dǎo)致的一種局灶性、反復(fù)性、短暫性、可逆性腦局部功能喪失疾病，同時也是發(fā)生腦梗死的高危預(yù)警提示〔1〕。TIA是老年人高發(fā)的血管疾病，且其發(fā)作期較短，一般0.5 h可恢復(fù)，當(dāng)患者TIA發(fā)作2 h還未恢復(fù)將會造成腦神經(jīng)不可修復(fù)性損傷，引起TIA發(fā)作因素較復(fù)雜，其發(fā)病機(jī)制尚未明確〔2〕。氯吡格雷是臨床上用于治療TIA的常規(guī)藥物，臨床療效也較好，但仍有部分患者氯吡格雷治療后發(fā)生腦梗死〔3〕。丁苯酚軟膠囊(恩必普)是一種具有較強(qiáng)抗腦缺血作用的新型治療TIA藥物〔4〕。本研究探討恩必普聯(lián)合氯吡格雷治療TIA短期療效及對其血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、血管緊張素(Ang)-Ⅱ、脂蛋白相關(guān)磷脂酶(Lp-PL)A2活性和腦神經(jīng)功能損傷的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月至2019年3月陜西省寶雞高新人民醫(yī)院116例老年TIA患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合TIA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕，且經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)確診；②年齡60～80歲；③患者簽署知情同意書，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦出血病史者；②近期必須做腦部手術(shù)者；③對本研究所用藥物過敏者；④認(rèn)知功能障礙者；⑤嚴(yán)重肝腎功能代謝障礙疾病者。通過隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組。治療組58例，男30例，女28例；年齡61～78〔平均(71.35±3.74)〕歲；發(fā)病時間0.5～7.0〔平均(2.15±0.26)〕d；并發(fā)高脂血癥25例，高血壓31例。對照組58例，男32例，女26例；年齡60～80〔平均(70.73±3.28)〕歲；發(fā)病時間1～7〔平均(2.17±0.21)〕d；并發(fā)高脂血癥27例，高血壓33例。兩組性別、年齡、發(fā)病時間及并發(fā)癥等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2治療方法 兩組入院后均給予針對性的控制血壓、抗感染、調(diào)整血糖等基礎(chǔ)治療。對照組：在基礎(chǔ)治療上給予硫酸氫氯吡格雷片(生產(chǎn)廠家：樂普藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：75 mg/片，國藥準(zhǔn)字H20123116)口服，2片/次，1次/d，2 w一個療程，治療2個療程。治療組：在對照組基礎(chǔ)上服用恩必普(丁苯酞軟膠囊，生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mg/粒，國藥準(zhǔn)字H20050299)，2粒/次，4次/d，2 w一個療程，治療2個療程。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)分為三級〔6〕：①基本痊愈：患者病情在治療后3 d內(nèi)得到控制，2 w內(nèi)無發(fā)作，有關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常；②有效：患者病情在治療后2 w內(nèi)得到控制，TIA發(fā)作持續(xù)時間減少50%，發(fā)作頻率降低50%；③無效：患者病情在治療后2 w未得到控制，或治療后發(fā)展為腦梗死。總有效率=(基本痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血液流變學(xué)指標(biāo) 采用全自動血凝分析儀(型號：CA-510，日本Sysmex公司)檢測全血黏度、纖維蛋白原(FIB)、血細(xì)胞比容(HCT)。

1.4.2檢測血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平，MMP-9、Ang-Ⅱ試劑盒購自北京晶美，Lp-PLA2試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，操作方法嚴(yán)格按照試劑盒說明執(zhí)行。

1.4.3神經(jīng)功能缺損程度評分 采用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔7〕對兩組治療前后神經(jīng)損傷程度評分，NIHSS包括15個項(xiàng)目，總分0～42分，0～15分輕度缺損，16～42分中重度缺損。

1.4.4日常生活活動能力評分 采用日常生活能力量表(ADL)〔8〕對日常生活活動能力進(jìn)行評分，ADL總分100分，良：>60分，中度功能障礙：41～60分，重度功能障礙：21～40分，生活無法自理者：≤20分。

1.4.5不良反應(yīng) 及時記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如：惡心、嘔吐、齒齦出血、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療組治療后總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=58〕

2.2兩組血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組全血黏度、FIB、HCT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組全血黏度、FIB、HCT水平均明顯低于治療前，且治療組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比較 治療前，兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平均明顯低于治療前，且治療組均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

表3 兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比較

2.4兩組治療前后NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組NIHSS評分比較治療前>治療24 h>治療2 w>治療4 w，治療組NIHSS評分均明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組NIHSS評分比較分)

2.5兩組治療前后ADL評分比較 兩組治療前ADL評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組ADL評分：治療前<治療24 h<治療2 w<治療4 w，且治療組ADL評分均明顯高于同期對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組ADL評分比較分)

2.6兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間治療組出現(xiàn)惡心1例，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率5.17%；對照組出現(xiàn)嘔吐1例，齒齦出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.45%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.209，P=0.648)。

3 討 論

TIA是一種多因素相互影響引起的高復(fù)發(fā)頻率綜合征，腦動脈粥樣硬化狹窄被認(rèn)為是其主要致病原因，臨床表現(xiàn)主要有暫時性語言障礙、運(yùn)動協(xié)調(diào)功能障礙、頭暈、視力模糊等〔9〕。TIA一般在發(fā)作2 h內(nèi)可恢復(fù)，但其發(fā)作后繼發(fā)腦梗死的發(fā)生率較高，且治愈率低，致殘率、致死率高〔10〕。TIA常與糖尿病、心腦血管系統(tǒng)疾病并發(fā)，其中較常見于高血壓、高脂血癥人群。有研究表明，TIA發(fā)作的主要原因是腦血液流變學(xué)改變、痙攣及腦微循環(huán)系統(tǒng)栓塞造成〔11〕。目前臨床上治療TIA方法主要是手術(shù)治療和藥物治療兩種，但手術(shù)治療的效果爭議較大，臨床應(yīng)用率低，藥物治療是最常用治療TIA方法。

氯吡格雷是臨床上最常用抗血小板藥物。氯吡格雷是一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，主要是在ADP與血小板及蛋白復(fù)合物結(jié)合過程中進(jìn)行選擇性抑制，抑制血小板活化，減少其黏附聚集〔12〕。但氯吡格雷的給藥途徑較單一，且起效慢。有研究表明兩者聯(lián)合用藥臨床療效優(yōu)于阿司匹林與氯吡格雷單個用藥〔13〕。恩必普主要成分為丁苯酞，提取自芹菜籽中，其活性成分為丁基苯酞，臨床上常用于治療神經(jīng)內(nèi)科疾病，能阻斷缺血性腦損傷的多個病理環(huán)節(jié)。丁苯酞能夠阻斷血小板聚集及血栓素的形成，改善血液流變學(xué)，增加毛細(xì)血管通透性，提高生長因子水平，促進(jìn)血管再生，避免腦痙攣發(fā)生，改善腦微循環(huán)的作用〔14〕。丁苯酞還具有保護(hù)線粒體作用，改善線粒體抗氧化功能，促進(jìn)腺苷三磷酸(ATP)釋放，改善腦能量供給及代謝〔15〕。

從以上兩種藥物不同的作用機(jī)制中可以看出這兩種藥物聯(lián)用治療TIA是合理有效的方法。本研究結(jié)果表明兩種藥物聯(lián)用治療TIA近期療效顯著，能有效降低血脂及血液流變學(xué)指標(biāo)水平，起到改善腦微循環(huán)作用。MMP-9與Ang-Ⅱ也參與TIA發(fā)作過程，MMP-9是MMPs家族重要成員，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，改變動脈斑塊性質(zhì)，促進(jìn)栓子形成，增加TIA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性，Ang-Ⅱ具有較強(qiáng)的縮血管作用，能引起腦動脈收縮，造成腦供血不足引起TIA發(fā)作，而Lp-PLA2是TIA發(fā)作后腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有價(jià)值標(biāo)志物〔16,17〕。本研究結(jié)果提示兩種藥物聯(lián)用能有效預(yù)防腦栓塞、腦供血不足及腦卒中的發(fā)生，能有效改善患者腦神經(jīng)損傷情況，提高日常活動能力，且不良反應(yīng)少。