丁苯酞軟膠囊聯合氯吡格雷治療老年短暫性腦缺血發作的療效

郭靜 楊金鎖 陳靜非 張小靜 李文娟

(寶雞市高新人民醫院神經內科，陜西 寶雞 721000)

短暫性腦缺血發作(TIA)通常是由顱內血管病變導致的一種局灶性、反復性、短暫性、可逆性腦局部功能喪失疾病，同時也是發生腦梗死的高危預警提示〔1〕。TIA是老年人高發的血管疾病，且其發作期較短，一般0.5 h可恢復，當患者TIA發作2 h還未恢復將會造成腦神經不可修復性損傷，引起TIA發作因素較復雜，其發病機制尚未明確〔2〕。氯吡格雷是臨床上用于治療TIA的常規藥物，臨床療效也較好，但仍有部分患者氯吡格雷治療后發生腦梗死〔3〕。丁苯酚軟膠囊(恩必普)是一種具有較強抗腦缺血作用的新型治療TIA藥物〔4〕。本研究探討恩必普聯合氯吡格雷治療TIA短期療效及對其血清基質金屬蛋白酶(MMP)-9、血管緊張素(Ang)-Ⅱ、脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2活性和腦神經功能損傷的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年2月至2019年3月陜西省寶雞高新人民醫院116例老年TIA患者作為研究對象，納入標準：①符合TIA相關診斷標準〔5〕，且經電子計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)確診；②年齡60～80歲；③患者簽署知情同意書，自愿參與本研究。排除標準：①患有腦出血病史者；②近期必須做腦部手術者；③對本研究所用藥物過敏者；④認知功能障礙者；⑤嚴重肝腎功能代謝障礙疾病者。通過隨機數字表法將患者分為治療組和對照組。治療組58例，男30例，女28例；年齡61～78〔平均(71.35±3.74)〕歲；發病時間0.5～7.0〔平均(2.15±0.26)〕d；并發高脂血癥25例，高血壓31例。對照組58例，男32例，女26例；年齡60～80〔平均(70.73±3.28)〕歲；發病時間1～7〔平均(2.17±0.21)〕d；并發高脂血癥27例，高血壓33例。兩組性別、年齡、發病時間及并發癥等基線資料差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.2治療方法 兩組入院后均給予針對性的控制血壓、抗感染、調整血糖等基礎治療。對照組：在基礎治療上給予硫酸氫氯吡格雷片(生產廠家：樂普藥業股份有限公司，規格：75 mg/片，國藥準字H20123116)口服，2片/次，1次/d，2 w一個療程，治療2個療程。治療組：在對照組基礎上服用恩必普(丁苯酞軟膠囊，生產廠家：石藥集團恩必普藥業有限公司，規格：100 mg/粒，國藥準字H20050299)，2粒/次，4次/d，2 w一個療程，治療2個療程。

1.3療效判定標準 臨床療效標準分為三級〔6〕：①基本痊愈：患者病情在治療后3 d內得到控制，2 w內無發作，有關指標恢復正常；②有效：患者病情在治療后2 w內得到控制，TIA發作持續時間減少50%，發作頻率降低50%；③無效：患者病情在治療后2 w未得到控制，或治療后發展為腦梗死。總有效率=(基本痊愈+有效)/總例數×100%。

1.4觀察指標

1.4.1血液流變學指標 采用全自動血凝分析儀(型號：CA-510，日本Sysmex公司)檢測全血黏度、纖維蛋白原(FIB)、血細胞比容(HCT)。

1.4.2檢測血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平，MMP-9、Ang-Ⅱ試劑盒購自北京晶美，Lp-PLA2試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，操作方法嚴格按照試劑盒說明執行。

1.4.3神經功能缺損程度評分 采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔7〕對兩組治療前后神經損傷程度評分，NIHSS包括15個項目，總分0～42分，0～15分輕度缺損，16～42分中重度缺損。

1.4.4日常生活活動能力評分 采用日常生活能力量表(ADL)〔8〕對日常生活活動能力進行評分，ADL總分100分，良：>60分，中度功能障礙：41～60分，重度功能障礙：21～40分，生活無法自理者：≤20分。

1.4.5不良反應 及時記錄兩組治療期間不良反應發生情況，如：惡心、嘔吐、齒齦出血、轉氨酶升高等。

1.5統計學分析 采用SPSS18.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療組治療后總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%),n=58〕

2.2兩組血液流變學指標水平比較 治療前，兩組全血黏度、FIB、HCT比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組全血黏度、FIB、HCT水平均明顯低于治療前，且治療組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比較 治療前，兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平均明顯低于治療前，且治療組均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組血液流變學指標水平比較

表3 兩組血清MMP-9、Ang-Ⅱ、Lp-PLA2水平比較

2.4兩組治療前后NIHSS評分比較 兩組治療前NIHSS評分差異無統計學意義(P>0.05)；兩組NIHSS評分比較治療前>治療24 h>治療2 w>治療4 w，治療組NIHSS評分均明顯低于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組NIHSS評分比較分)

2.5兩組治療前后ADL評分比較 兩組治療前ADL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組ADL評分：治療前<治療24 h<治療2 w<治療4 w，且治療組ADL評分均明顯高于同期對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組ADL評分比較分)

2.6兩組不良反應發生率比較 治療期間治療組出現惡心1例，轉氨酶輕度升高2例，不良反應發生率5.17%；對照組出現嘔吐1例，齒齦出血1例，不良反應發生率為3.45%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.209，P=0.648)。

3 討 論

TIA是一種多因素相互影響引起的高復發頻率綜合征，腦動脈粥樣硬化狹窄被認為是其主要致病原因，臨床表現主要有暫時性語言障礙、運動協調功能障礙、頭暈、視力模糊等〔9〕。TIA一般在發作2 h內可恢復，但其發作后繼發腦梗死的發生率較高，且治愈率低，致殘率、致死率高〔10〕。TIA常與糖尿病、心腦血管系統疾病并發，其中較常見于高血壓、高脂血癥人群。有研究表明，TIA發作的主要原因是腦血液流變學改變、痙攣及腦微循環系統栓塞造成〔11〕。目前臨床上治療TIA方法主要是手術治療和藥物治療兩種，但手術治療的效果爭議較大，臨床應用率低，藥物治療是最常用治療TIA方法。

氯吡格雷是臨床上最常用抗血小板藥物。氯吡格雷是一種腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑，主要是在ADP與血小板及蛋白復合物結合過程中進行選擇性抑制，抑制血小板活化，減少其黏附聚集〔12〕。但氯吡格雷的給藥途徑較單一，且起效慢。有研究表明兩者聯合用藥臨床療效優于阿司匹林與氯吡格雷單個用藥〔13〕。恩必普主要成分為丁苯酞，提取自芹菜籽中，其活性成分為丁基苯酞，臨床上常用于治療神經內科疾病，能阻斷缺血性腦損傷的多個病理環節。丁苯酞能夠阻斷血小板聚集及血栓素的形成，改善血液流變學，增加毛細血管通透性，提高生長因子水平，促進血管再生，避免腦痙攣發生，改善腦微循環的作用〔14〕。丁苯酞還具有保護線粒體作用，改善線粒體抗氧化功能，促進腺苷三磷酸(ATP)釋放，改善腦能量供給及代謝〔15〕。

從以上兩種藥物不同的作用機制中可以看出這兩種藥物聯用治療TIA是合理有效的方法。本研究結果表明兩種藥物聯用治療TIA近期療效顯著，能有效降低血脂及血液流變學指標水平，起到改善腦微循環作用。MMP-9與Ang-Ⅱ也參與TIA發作過程，MMP-9是MMPs家族重要成員，能夠降解細胞外基質，改變動脈斑塊性質，促進栓子形成，增加TIA發生的風險性，Ang-Ⅱ具有較強的縮血管作用，能引起腦動脈收縮，造成腦供血不足引起TIA發作，而Lp-PLA2是TIA發作后腦卒中發生風險的有價值標志物〔16,17〕。本研究結果提示兩種藥物聯用能有效預防腦栓塞、腦供血不足及腦卒中的發生，能有效改善患者腦神經損傷情況，提高日常活動能力，且不良反應少。