重樓皂苷抗腫瘤研究進展

郭璇熙 曲立文

大連大學醫學院 遼寧 大連 116622

中國是癌癥大國，發病率在世界居于中等水平，肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、結直腸癌等發病率較高，[1]雖然手術在目前仍是治愈癌癥的最主要的方法，但在手術后要配合一定的放療和化療。放療與化療會使患者在治療過程中產生痛苦等一系列副作用并且腫瘤異質性等因素會嚴重危害腫瘤治療效果。但中藥的治療方法溫和可以貫穿始終，在提高身體免疫力，抵抗力方面對患者大有裨益。

重樓為百合科植物云南重樓或七葉一枝花的干燥根莖，是“淳六味”品種之一，主要分布于我國云南、四川、貴州[2]等地區，近些年來，醫學領域對重樓研究發現，重樓的提取物皂苷具有抗腫瘤、抗感染、止血、抗血管生成、臟器保護、抗骨質疏松、抗氧化等多種藥理作用，其中抗腫瘤作用機制得到了最廣泛深入的研究[3]。目前重樓的提取物起到主要作用的有重樓總皂苷、重樓皂苷Ⅰ、重樓皂苷Ⅵ、重樓皂苷Ⅶ、重樓皂苷D等，本文將根據重樓皂苷不同分類對目前腫瘤的有效作用效果進行綜述。

一、重樓總皂苷

重樓總皂苷是癌癥治療的主要有效物質[4]在多種癌癥的遷移侵襲、抑制、凋亡等途徑和提高癌細胞放射敏感性有明顯的作用。

目前有研究[5]發現重樓總皂苷能夠明顯降低LiCl誘導的MKN-45細胞中MMP-9的表達水平，下調VEGF、COX-2 mRNA和蛋白水平；上調LiCl作用位點GSK-3βmRNA和蛋白表達水平來達到抑制胃癌細胞遷移和侵襲的目的。同樣發現在胃癌MKN-45細胞重樓總皂苷可以上調中的caspase-3、caspase-8蛋白和Fas，FasL蛋白表達明顯增高的表達來引起胃癌細胞的凋亡使得胃癌細胞大部分停止在s期[6]，在肺癌細胞A549中可以促進Caspase-3的表達，并且下調Bcl-2的表達相關來明顯誘導肺癌細胞凋亡[7]，并且隨藥物濃度提高肺癌細胞A549明顯停滯在s期[8]。在配合放療治療過程中，重樓總皂苷可以提高對肝癌HepG2細胞放射敏感性，呈濃度依賴性明顯抑制肝癌細胞的增殖。

二、重樓皂苷Ⅰ

重樓皂苷Ⅰ是重樓提取物之一的小分子單體，經研究表明主要通過誘導細胞凋亡進行抗腫瘤治療，還可以針對某些癌細胞增加體外放射敏感程度。

大量文獻表明重樓皂苷Ⅰ主要以引起與細胞凋亡有關的蛋白上調或者下調來誘導癌細胞的凋亡且呈濃度依賴性，主要有結腸癌細胞、乳腺癌細胞、宮頸癌、肝癌等[9][10][11][12]。其中結腸癌HCT116[9]和乳腺癌 MCF-7[10]通過對Bcl-2和Bax蛋白的下調和caspase-3蛋白的下調使得凋亡抑制了細胞生長。對于人肝癌細胞株SMMC-7721，不僅重樓皂苷Ⅰ對凋亡蛋白家族有作用效果還可以下調調控細胞周期的Cyclin D1和Cyclin E來起到使細胞周期阻滯在G0/G1的作用[12]。而且，對于一些癌細胞，重樓皂苷Ⅰ可以直接作用于線粒體來開啟細胞凋亡的通路而不是完全依賴凋亡蛋白家族.有研究發現重樓皂苷Ⅰ可直接引導線粒體的碎裂[13]，重樓皂苷Ⅰ在誘導肺癌NCI-H661細胞凋亡時并沒有完全依賴于caspase家族，并且發現熒光標記的線粒體隨濃度增高而逐漸減少。有研究表明[14][15]，在放療、化療的治療中配合重樓皂苷Ⅰ可以明顯提高肺癌和胰腺癌的放射敏感性，調節凋亡蛋白或者凋亡抑制因子細胞周期引起G2/M期阻滯來增敏。在肝癌HepG2細胞中，重樓皂苷Ⅰ可以通過免疫途徑，通過上調TNF-α起到抗腫瘤的作用[16]。

三、重樓皂苷Ⅵ

重樓皂苷Ⅵ目前主要通過ROS引起某條信號通路從而促進細胞凋亡[17][18][19]，也可抑制癌細胞遷移和侵襲達到抗腫瘤的目的。

對于肝癌HepaRG細胞[19]，重樓皂苷Ⅵ可以促進活性氧的含量，引起線粒體膜電位去極化使得細胞阻滯在s期，還可誘導細胞色素c釋放并激活Fas、caspase-3、caspase-8、caspase-9和PARP蛋白引起細胞凋亡。

對于結腸癌細胞HCT-116、HT-29[20]，重樓皂苷Ⅵ通過控制E-cadherin表達增多和N-cadherin的表達降低，從而有效抑制EMT的發生進而抑制結腸癌細胞增殖、遷移和侵襲。

四、重樓皂苷Ⅶ

在目前研究中，重樓皂苷Ⅶ不僅與其他提取物一樣可以通過凋亡蛋白引起癌細胞凋亡還可以促進斷裂耐藥腫瘤細胞DNA從而抑制腫瘤起到抗腫瘤的作用[21]。

重樓皂苷Ⅶ一般與其他物質共同作用，可以提高抗腫瘤的目的。重樓皂苷Ⅶ與順鉑以適當比例相配可以通過內質網途徑是caspase-3基因的表達上調從而顯著提高卵巢癌細胞凋亡率[22]。重樓皂苷Ⅶ與二氧化硅納米復合體通過下調Bal-2蛋白，上調caspase-3蛋白來激活細胞凋亡途徑且隨濃度升高耐藥的卵巢癌細胞早期凋亡百分比也逐漸增高[23]。

五、重樓皂苷D

重樓皂苷D是重樓體外抗腫瘤作用較好的活性物質[24][25]，具有良好的誘導耐藥癌細胞凋亡作用，還可以提高其他藥物作用效果更好的達到抗腫瘤目的。

具有多藥耐藥的R-HepG2細胞中，樓皂苷D可以使線粒體更加腫脹并更深入使線粒體膜去極化[26]，釋放更多凋亡誘導因子或者產生H2O2，釋放細胞色素c和凋亡誘導因子[27]從而引導肝癌細胞的凋亡。

有研究發現[28]，重樓皂苷D不僅可以抑制癌細胞生長還可以配合現有的順鉑藥物進一步提高藥物活性有效阻滯卵巢癌的生長。

重樓皂苷 作用 腫瘤重樓總皂苷 提高癌細胞放射敏感性 肝癌、肺癌、胃癌促進細胞凋亡重樓皂苷Ⅰ 提高癌細胞放射敏感性 結腸癌、乳腺癌、促進細胞凋亡 宮頸癌、肝癌重樓皂苷Ⅵ 促進細胞凋亡 肝癌、結腸癌重樓皂苷Ⅶ 提高現有抗癌藥物活性 卵巢癌逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性重樓皂苷D 提高現有抗癌藥物活性 肝癌、卵巢癌逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性

六、展望

目前對于重樓的化學成分研究發現，其主要的化學成分是皂苷類，且目前發現皂苷類成分有121種，研究也發現重樓皂苷對于多種腫瘤治療效果良好[29]。目前在臨床上不僅應用于止血鎮痛，更多傾向于腫瘤治療。以往的腫瘤治療預后效果不是很好是因為腫瘤細胞能夠的快速增殖并容易獲得抗藥性成為耐藥癌細胞或者多藥耐藥癌細胞[30]。重樓皂苷的提取物不僅可以抑制癌細胞的增殖還可以逆轉腫瘤細胞多藥耐藥性，幫助目前現有的腫瘤治療藥物發揮更好的作用。如今，腫瘤治療開始應用中西醫結合治療，用中藥來緩解患者治療后的副作用，提高治療效果等。重樓皂苷極富有藥用價值，目前對于重樓皂苷抗腫瘤的研究越來越多，相信會發現重樓皂苷更多抗腫瘤作用。