基因多態性作為診斷及預防種植體周圍炎的生物標記物研究進展

裴 培　姬曉偉　韓祥禎　何惠宇

[關鍵詞]種植體周圍炎;單核苷酸多態性;白細胞介素;腫瘤壞死因子-α;金屬基質蛋白酶

[中圖分類號]R782.12? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）12-0182-04

Gene Polymorphism as Biomarkers for Diagnosis and Prevention of Peri-implantitis

PEI Pei1，2， JI Xiao-wei1，2，HAN Xiang-zhen1，2， HE Hui-yu1，2

（1.Department of Prosthodontics， Stomatological Hospital of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054，Xinjiang， China; 2. Institute of Stomatology， Xinjiang Uygur Autonomous Region， Urumqi 830011，Xinjiang，China）

Abstract： Implant has become the first choice for most patients with missing tooth， although the success rate of implant is over 90%， but there are few patients who is suffering implants failure because of peri-implant inflammation each year. Peri-implantitis is regarded as a multi-factor disease， it cannot be explained by exogenous factors alone， there are a number of studies reported the relationship between SNPs （Single nucleotide polymorphism， SNP） and peri-implantitis. In order to find new molecular diagnostic markers， we discussed the inflammatory factors which have been studied extensively at domestic and overseas （IL， TNF-α， MMP.etc） between gene polymorphism and susceptibility to Peri-implantitis， evaluated the feasibility of biomarkers and hope to provide a new idea for the diagnosis and prevention of peri-implantitis.

Key words： peri-implantitis; single nucleotide polymorphism; interleukin; tumor necrosis factor-α; matrix metalloproteinase

近30年來，基于骨整合理論種植體的成功應用為部分和全牙列缺失的患者帶來了良好的治療效果，種植修復的成功率已超過90%;但種植體周圍炎的發生仍然是修復失敗，并引起植體脫落的重要因素[1]。許多全身性和局部性的因素，如：致病菌、口腔衛生不良、吸煙和飲酒，都與種植體周圍炎的發生有關[2]。但部分患者的種植體丟失并不能單獨用外源性因素來解釋，一些現象提示遺傳風險因素的存在，例如當患者暴露于類似的危險因素時，種植體周圍炎的發生往往聚集在某些個體之中，即：一個遭受過種植體失敗的患者往往口內也會出現其他植體的失敗[3]。炎癥基因中單核苷酸多態性（SNP）的存在被認為是影響宿主遺傳多樣性的重要因素，通過表達水平或氨基酸序列的微小差異，進而調控轉錄水平和細胞因子基因的表達[4]，使個體對致病菌感染的炎癥反應程度不一，造成體內局部炎癥因子的濃度與水平也不盡相同，所以，針對不同炎癥因子SNP的研究一直是大家掌握疾病易感性差異的基礎。目前，關于種植體周圍炎的候選基因主要來自于兩方面：一方面將種植體周圍炎患者體液（血清、唾液及齦溝液）內水平增高的炎癥因子作為研究對象，研究其啟動子或外顯子等功能區域的SNP位點;考慮到與牙周炎病理狀況相似，另一方面則是基于在牙周炎中證實有關聯的SNP位點。與牙周炎相比，種植體周圍炎的侵襲性更強，進展相對較快，治療結果較難預測，因此，在針對種植體周圍炎基因多態性研究中鑒定與種植體周圍炎風險相關的遺傳標記物可能會在臨床實踐中具有價值，所以本文綜述了種植體周圍炎與多種常見相關基因多態性關系的研究進展。

1? 種植體周圍炎與白細胞介素（IL）

1.1 IL-1基因多態性：目前，針對種植體周圍炎與白細胞介素基因多態性的研究中以IL-1家族最為廣泛與深入，但研究結論并不一致。IL-1通過旁分泌、自分泌等方式調節免疫細胞，增強破骨細胞的活性，參與炎性的過程。它們由11個細胞因子組成。其研究最多的三個成員是IL-1A和IL-1B，以及它們的拮抗劑蛋白IL-1 RA;Montes分析90例患者與176名對照者的基因型后認為IL-1β+3954的基因多態性和種植體的丟失并無相關性，但發現IL-1RN等位基因2與種植周體周圍炎顯著相關[5]。Cosyn等[6]對14例種植體周圍炎患者和14例對照者在IL-1A （-889）和IL-1B+3954C/T，-511C/T三個位點的多態性分析，發現IL-1A （-889）和IL-1B （+3954）與種植體周圍炎相關并可能導致早期失敗的風險增加，這與最近He K[7]的研究結果一致。之后Fernandes[8]選取了58例患者，對IL-1α-（-889）、IL -1β（+3954）兩個位點進行基因多態性的測定后發現 IL-1β+3954的雜合子型有相關性。Liao J[9]通過Meta分析得出IL-1α-（-889）和IL-1β（+3954）復合基因型和IL-1B（-511）的T等位基因均與種植體丟失的發生率增加有關。上述并不一致的結論可能是來源于小樣本，診斷標準不同所帶來的誤差以及lL-1的SNP位點在不同人種間的最小等位基因頻率不同所致。對此，趙祥宇等[10]通過生物信息學技術，選擇了IL-1中等位基因頻率較高的3個標簽SNP位點來進行分析，并發現IL-lαrs2856838 的AA基因型與種植體周圍炎的發生具有相關性，也為發現新的顯著性位點提供了思路。

1.2 IL-6基因多態性：IL-6對種植體周圍組織的炎癥反應最敏感，與種植體周圍組織疾病在基因水平的關聯上并未明確，IL-6 174G/C作為啟動子區的SNP位點，可能導致IL-6基因轉錄與表達產生差異[11]，也是目前IL-6中與種植體周圍炎研究最為密切的位點。高娟娟等[12]分析健康種植體組和種植體周圍炎患者各80例發現IL-6 174位點的三種基因型在兩組之間均有統計學差異，并認為該基因位點的多態性可能是增加種植體周圍炎風險的一個重要指標。這與Casado[13]對103例巴西患者（52例健康和51例種植體周圍炎患者）基因分型后得出的結論相一致，但是與Melo等的結論相反[14]。

1.3 IL-10基因多態性：IL-10作為一種抗炎因子，可抑制促炎因子的產生，Gurol等[15]評估了39例種植體患者，發現IL-10-1082A/G與種植體失敗之間無相關性。上述試驗樣本量過小，因此Ribeiro等[16]納入90例患者評估IL-10-1082A/G與種植體周圍炎的關系，但是擴大樣本量之后依然未發現相關性，進一步證實該位點可能與種植體周圍炎并不相關，考慮到IL-10基因多態性與牙周炎的顯著相關[17]，且牙周炎與種植體周圍炎的病因相似，因此，后期需要進行多位點及多種族的研究評估其與種植體周圍炎的相關性。

2? 種植體周圍炎與腫瘤壞死因子（TNF-α）

腫瘤壞死因子-α主要由巨噬細胞產生，已被證實與牙周炎有關，通過激活破骨細胞成熟，增加局部分泌和金屬蛋白酶活性，并能夠直接增加破骨細胞的活動以及間接上調RANKL的表達，因而在炎性的破骨細胞基因生成中起重要作用，導致種植體周圍組織破壞和骨吸收[1，18]。目前研究最為廣泛的位點為TNF-α308G/A，該位點被證明與TNF-α基因表達與分泌水平的直接改變有關[19]。He K在中國的非吸煙人群中，分析了144例種植體周圍炎患者和174例健康對照者的基因型并未發現308G/A位點與種植體周圍炎的相關性[7]，之前的一篇Meta分析似乎也證明了這一點[20]。與此相反，Rakic M等研究了180例種植體周圍炎和189例為種植體健康患者后發現TNFα-308A/G基因型與種植體周圍炎相關[21]，李叢叢等通過對比90例種植體周圍炎與95例牙周健康者的基因分型后發現種植體周圍炎組與慢性牙周炎組中308位點G/G的基因型的頻率高于牙周健康組并具有統計學意義[22]，并且兩者均認為TNF-α308位點可以成為種植體周圍炎的遺傳學分子標記物。

3? 種植體周圍炎與RANK/RANKL/OPG信號通路

核因子kappa B配體受體激活劑（RANKL）—也稱為TNF相關激活誘導的細胞因子或骨保護素（OPGL）配體，作為一種骨丟失的生物標志物，可誘發破骨細胞性骨侵蝕從而參與骨丟失的過程。RANKL通過與OPG競爭性結合核因子kappa-B受體激活因子（RANK），成為破骨細胞分化和活化的關鍵因子。已有研究證實sRANKL、OPG的水平在種植體周圍炎中顯著升高[23]，提示RANKL/OPG比值失衡很可能是造成種植體周圍炎骨質破壞的重要原因[1]。對于RANK/RANKL/OPG這一通路的基因多態性，Kadkhodazadeh M進行了相應的系列研究，通過對伊朗人群的基因型分析，包括RANK（rs3018362 G/A），rs35211496 T/C）;RANKL（rs9533156 T/C），rs2277438 A/G）;OPG（rs2073617，rs2073618），證明了RANK rs35211496 CC型，RANKL rs9533156 TT型，以及OPG rs2073617 CC型與種植體周圍炎存在顯著相關性[24-26]。Zhou J共納入110例種植體周圍炎患者和116例漢族健康對照者，分析OPG rs2073617、rs2073618 基因型分布以及兩者間的單倍型分析，同樣證實rs2073618 CC型與種植體周圍炎間的相關性[27];隨后，Ribeiro針對巴西人群的研究同樣也未發現RANKL rs2277438與種植體周圍炎相關[16]。兩者的實驗似乎在不同人群的基礎上進一步證實了Kadkhodazadeh的結論。而近來Silva針對巴西人OPG rs2073618等候選基因的研究卻得到了陰性結果[28]。因此，可以考慮將RANK/RANKL/OPG通路上的分子作為種植體周圍炎的診斷與預防工具，但依然需要后期大樣本、多方法的基因研究進行證實。

4? 種植體周圍炎與金屬基質蛋白酶（MMP）

金屬基質蛋白酶，是一類鋅依賴的蛋白水解酶，其作用于細胞外基質的代謝，可能參與了種植體的骨整合過程。共分為六個蛋白酶組，目前，已研究其基因多態性與種植體周圍炎相關的有膠原酶類（MMP-1、MMP-8，MMP-13），明膠酶（MMP-9），早在2004年，Santos MC等[29]分析了MMP-1-1607 G/GG與MMP-9-1562C/T后得出MMP-1-1607 2G基因型與種植體周圍炎有關;之后Leite等比較了44例種植體周圍炎患者，與60例對照組的MMP-1-519A/G與-1607G/GG的基因型后也認為-1607 2G基因型與種植體周圍炎顯著相關[30]，Goncalves等分析了MMP-13 rs2252070C/T的多態性，沒有發現其與種植周圍炎的風險[31];Costa研究MMP-8-799C/T的多態性后證實其與種植體周圍炎有相關性[32]，其中，aMMP-8在唾液或齦溝液內的濃度作為椅旁快速檢測牙周病與種植體周圍炎的一種輔助手段，并已作為一種有用的輔助診斷和預防生物技術的工具應用于臨床[33]。針對目前已取得的研究成果，是否可以將其與其他促炎因子標志物（基因多態性）聯合使用，并提高診斷的準確性有待進一步深入研究。

5? 種植體周圍炎與其他相關基因多態性

轉化生長因子β（TGF-β）是一種多功能細胞因子，參與病理生理功能，比如減少炎癥損傷以及促進傷口愈合，Dos在研究TGF-β1-509C/T，-800G/A的多態性時發現其與牙周炎有相關性，但與種植體周圍炎均無相關性[34];Fcγ受體（FcγR）是IgG Fc段受體，主要表達于細胞膜上，分為FcγR Ⅰ、FcγR Ⅱ和FcγR Ⅲ3類，已有研究證實FcγR Ⅱa的基因多態性可影響影響IgG1與IgG2的結合能力從而降低免疫系統對抗微生物的能力，增加炎癥易感性[35]，Saremi L發現FcγR Ⅱa -H131R， FcγR Ⅲa -V158F， FcγR Ⅲb -I232T 三個多態位點與慢性牙周炎和種植體周圍炎均有相關性[36]，由此可以推測FcγR的基因多態性可能增強了其與IgG結合的能力，進而加劇炎癥的發生。CD14是一種脂多糖結合蛋白，作為模式識別受體的一種分子，通過識別細菌脂多糖（LPS）的輔助受體發揮作用，隨之激活NF-Kb通路，導致促炎細胞因子表達上調，目前研究的位點主要為位于CD-14 159C/T，Rakic發現該位點與種植體周圍炎發生相關[21]，而Casati得出與之相反的結論[37]。骨形成蛋白（BMP）屬于位于14q22-23號染色體上的TGF-細胞因子超家族，它與成纖維生長因子（FGF）的結合能夠通過增強體內骨整合促進骨再生，有助于骨損傷的愈合，Coelho一共鑒定了BMP與FGF中13個SNP位點后發現BMP4中rs2761884的TT型與FGF3 rs4631909的CC型與種植體周圍炎顯著相關，并作為保護因素存在[38]。BRINP3與多種細胞功能有關，如：增殖、遷移和細胞程序性死亡[39]，其轉錄水平的升高與侵襲性牙周炎有關[40]，Casado等的研究提供了BRINP3的兩個SNP位點（rs1342913，rs1935881）與BRINP3的低水平表達與種植周圍炎相關的證據，并獨立于慢性牙周炎的存在[41]。

綜上所述，炎性因子的基因多態性影響著個體對種植體周圍細菌感染的炎癥反應程度，也決定了個體的易感性，遺傳多態性（SNP）影響基因表達水平和生產蛋白質的功能。因此，它們可能會影響炎癥細胞因子的分泌，調節炎癥反應和對疾病的易感性。基因相對于其他因素來說較為恒定，可以在發病前進行檢測，對早期的治療規劃和預后有很大的幫助。盡管越來越多的基因多態性已被發現與種植體周圍炎有關，但仍然沒有一種基因模式可以作為臨床診斷的輔助手段，以輔助確診患者種植體周圍疾病的風險。此外，由于迄今為止筆者納入的研究只涉及免疫調節和骨代謝的基因;與牙周炎相似，種植體周圍炎也是由多種基因共同調節，但候選基因的選擇往往基于牙周炎背景，對于種植體周圍炎的遺傳分析，很少有單獨建立種植體周圍炎的遺傳背景。目前牙周炎的組學研究已較為成熟[42]，比如全基因組篩選或全基因組學研究，如何將無偏移篩查的組學研究應用于種植體周圍炎將對檢測真正的易感基因有重要意義。如Soohyung Lee等對6例未經治療的種植體周圍炎患者進行了全外顯子測序后，發現細胞黏附相關的各種基因和基因集，如：鈣粘蛋白、纖連蛋白、整合素結構域和細胞骨架在種植體周圍炎發病機制中起重要作用[43]。這是一個很好的選擇，并且這些數據也可用于開發臨床價值或治療靶點的診斷或預后生物標志物，未來開展的大樣本，多方法、多位點、多種群的基礎研究是認識相關遺傳因素并在較短的時間內以較低的成本預防它們的重要步驟，因為預防總是比治療好。

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[收稿日期]2020-11-04

本文引用格式：裴培，姬曉偉，韓祥禎，等.基因多態性作為診斷及預防種植體周圍炎的生物標記物研究進展[J].中國美容醫學，2021，30（12）：182-185.