替比夫定或拉米夫定聯合糖皮質激素治療慢性腎小球腎炎合并慢性HBV感染患者的療效研究

李麗娜，趙洪雯，孫 巖，申兵冰，劉寶蓮，潘乾廣

(1.重慶醫科大學附屬第三醫院腎內科，重慶 401120；2.陸軍軍醫大學附屬西南醫院腎內科，重慶 400038)

據估計，全世界有20億人感染了乙型肝炎病毒(HBV)，約3.5億人終生感染，HBV感染已成為一個嚴重的全球性公共衛生問題[1]。慢性HBV感染常合并慢性腎臟疾病，在我國發生率為6.8%～20.0%[2-4]。目前，對慢性腎小球腎炎(CGN)合并慢性HBV感染患者的治療尚存在很多爭議。一方面糖皮質激素具有抗炎和抑制免疫細胞等作用，可減輕慢性腎臟損傷[5]；另一方面糖皮質激素可能導致HBV復制活躍、HBV再激活而加重蛋白尿和腎功能損害。因此，對CGN合并慢性HBV感染患者給予免疫抑制治療的同時為防止病毒再活動致肝衰竭，即使HBV DNA載量低于檢測下限、肝功能正常仍需使用腎臟安全性較好的藥物抗病毒治療[6-7]。目前，臨床被批準用于慢性HBV感染抗病毒治療的藥物主要為干擾素及核苷(酸)類似物兩大類，其中核苷(酸)類似物主要包括替比夫定(LdT)、拉米夫定(LAM)、恩替卡韋、阿德福韋酯和替諾福韋酯，其共同特點是能長期抑制HBV的復制、控制病情發展并改善肝臟纖維化。以上5種核苷(酸)類似物對腎小球濾過率的影響卻各不相同。GANE等[8]研究表明，代償期和失代償期肝硬化患者長期給予LdT治療與腎功能的持續改善相關，特別是用于腎損害風險增加的患者中，LAM和恩替卡韋長期應用后對腎功能無明顯影響[8-9]，而阿德福韋酯和替諾福韋酯則可能會損害腎功能[10]。目前，關于抗病毒聯合糖皮質激素治療此特殊人群療效的相關文獻報道較少。本研究評估了LdT或LAM聯合糖皮質激素治療CGN合并慢性HBV感染患者的安全性和有效性，旨在為此人群的治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2011年11月至2015年11月陸軍軍醫大學附屬西南醫院收治的CGN合并慢性HBV感染患者337例，其中使用LdT或LAM 52例，排除治療前24周內使用過其他抗病毒制劑1例，隨訪不足16個月3例，最終納入患者48例，其中男30例，女18例；年齡14～66歲；免疫球蛋白A(IgA)腎病19例，局灶節段型腎小球硬化3例，系膜增生性腎小球腎炎15例，狼瘡性腎炎1例，紫癜性腎炎3例，微小病變2例，膜性腎病5例；給予LdT治療28例(LdT組)，給予LAM治療20例(LAM組)。本研究符合陸軍軍醫大學附屬西南醫院倫理委員會制定的倫理標準。

1.1.2納入標準 (1)經臨床和腎穿刺病理檢查確診為腎小球疾病，長療程使用糖皮質激素治療，且合并慢性HBV感染患者；(2)使用LdT或LAM抗病毒治療的慢性HBV感染患者，慢性HBV感染定義為HBV表面抗原和(或)HBV DNA陽性大于6個月，伴或不伴谷丙轉氨酶(ALT)升高；(3)HBV DNA載量為0～108U/mL，ALT、谷草轉氨酶(AST)低于5倍正常高限。

1.1.3排除標準 (1)乙型肝炎(乙肝)相關性腎炎；(2)合并丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎或艾滋病；(3)治療前24周內使用過α-干擾素、胸腺肽或其他抗病毒制劑；(4)治療前合并肝硬化、肝癌等；(5)嚴重感染；(6)其他臟器嚴重疾病者。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組患者均予以激素治療CGN，晨起頓服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：111208)0.8～1.0 mg/(kg·d)，最大劑量為80.0 mg/d，逐漸減量，同時給予血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、護胃、抑酸和補鈣等輔助治療。LdT組口服LdT(商品名：素比伏，北京諾華制藥有限公司，批號：X0137)600 mg，每天1次。LAM組口服LAM(商品名：賀普丁，葛蘭素史克，批號：08120031)100 mg，每天1次。腎功能異常患者根據腎功能情況調整劑量。療程1年以上。

1.2.2觀察指標 (1)分別于治療前及治療后1、4、8、16個月復查2組患者24 h尿蛋白定量、血清清蛋白(ALB)、ALT、AST、HBV DNA載量、血清肌酐(SCr)和腎小球濾過率估計值(eGFR)等。(2)記錄2組患者中肌酸激酶高于正常值10倍或嚴重肌病例數。(3)觀察2組患者病毒再活動情況，注意HBV DNA持續穩定患者HBV DNA升高大于或等于2 U/mL或基線HBV DNA陰性轉為陽性且大于或等于100 U/mL者，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 U/mL者[11]。(4)記錄2組患者eGFR，依據美國腎臟病指南：eGFR=[186×SCr-1.154×年齡-0.203×(0.742女)][12]。

2 結 果

2.12組患者一般資料比較 2組患者性別、年齡、隨訪時間，以及治療前SCr、eGFR、24 h尿蛋白定量、ALB、ALT、AST、HBV DNA等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.22組患者治療前后觀察指標比較 與治療前比較，2組患者治療后eGFR均有所變化，但差異無統計學意義(P>0.05)；SCr、ALT、AST均無明顯變化，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后16個月24 h尿蛋白定量、ALB均明顯改善，差異均有統計學意義(P<0.05)；LdT組患者治療后HBV DNA載量明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；LAM組患者治療后HBV DNA載量無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。2組患者均未發生肌酸激酶升高、肝功能衰竭等不良反應。

表2 2組患者治療前后觀察指標比較或M(P25,P75)]

3 討 論

CGN合并慢性HBV感染患者常需使用長療程糖皮質激素治療。糖皮質激素的使用，一方面抑制機體的免疫系統導致病毒復制增加；另一方面可通過刺激HBV轉錄增加HBV增強子的表達，導致病毒DNA復制及RNA轉錄增加。當激素減量時患者免疫功能恢復，體內記憶T淋巴細胞增殖轉化為細胞毒性T淋巴細胞，使大量肝細胞受到破壞，導致肝衰竭，甚至死亡[13]。因此，在CGN合并慢性HBV感染患者使用免疫抑制治療的同時必須聯用抗病毒藥物。

LAM是全球使用最廣泛的核苷(酸)類似物。LEAW等[14]研究表明，HBV表面抗原陽性且正接受化療的淋巴瘤患者給予LAM治療后無一例患者發生HBV再激活至肝衰竭死亡，而未抗病毒治療組患者中32%的患者發生了HBV再激活，且因重型肝炎導致死亡的患者占13.2%。本研究結果顯示，2組患者均未出現HBV再活動，說明在免疫抑制治療同時給予抗病毒治療是非常有必要的。但長期使用LAM會導致酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸變異，從而使病毒耐藥率逐漸累積，導致肝功能惡化[15]，因此，迫切需要使用更安全、有效的核苷(酸)類似物。對單純慢性HBV感染患者無論是HBV DNA的抑制還是ALT的正常化，LdT均優于LAM，且LdT對單純慢性乙肝患者具有腎功能保護作用[16]。

本研究對CGN合并慢性HBV感染患者給予長療程激素治療，同時對比了LdT和LAM的抗病毒療效。結果顯示，LAM治療前后HBV DNA載量無明顯改變。有研究表明，對單純慢性乙肝患者采用LAM治療可使HBV DNA載量顯著下降[17]。本研究可能因使用激素導致LAM組患者抗病毒療效欠佳，因此，對此特殊人群采用抗病毒方案LAM并非優選。本研究結果顯示，LdT組患者治療后16個月HBV DNA載量明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，與對單純慢性乙肝患者使用LdT抗病毒治療的療效一致[18]。因此，CGN合并慢性HBV感染患者免疫抑制治療中使用LdT抗病毒的療效較LAM顯著。

對CGN合并慢性HBV感染患者腎功能的維持是一個重要的安全問題。有研究表明，LdT可改善單純慢性乙肝患者eGFR，改善其腎功能[19]。LdT改善腎功能的機制尚不清楚，可能是通過直接增加腎小球血流或改善腎小管功能而提高腎功能[20]。本研究結果顯示，2組患者治療前后eGFR比較，差異無統計學意義(P>0.05)，與CGN患者的eGFR隨病程進展而有所下降不符，可能與本研究樣本量較少有關。

綜上所述，本研究回顧性分析了LdT或LAM治療需使用長療程大劑量糖皮質激素免疫抑制治療的CGN合并慢性HBV感染患者的安全性和有效性。2組患者均未出現HBV再活動，LdT在此特殊患者中的抗病毒效果顯著優于LAM，采用LdT是CGN免疫抑制治療合并慢性HBV感染患者抗病毒治療的更優選擇。