血清堿性磷酸酶水平與原發性高血壓并發冠心病的相關性分析

鞏 亮 商黔惠 姜順濤

1．遵義醫科大學臨床醫學研究所 貴州 遵義 563000 2．遵義醫科大學第一附屬醫院心內科 貴州 遵義 563000

高血壓是心腦血管疾病的首要危險因素,心血管事件的發生取決于動脈粥樣硬化的形成和動脈粥樣硬化的穩定性,而動脈粥樣硬化的穩定性是由其成分所決定的,最常見的是無機鈣鹽的沉積物。動脈鈣化的發生、發展和動脈粥樣硬化基本是同步的,在兒童時就可出現,且不論有無動脈粥樣硬化,動脈鈣化在中層和內膜均可發生。最近研究表明,動脈粥樣硬化斑塊的鈣化是一個主動的并且高度可調控的,類似于骨發育的過程,作為存在于成骨細胞膜表面唯一的膜結合蛋白血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP),參與了動脈硬化的過程[1],并且與診室肱動脈收縮壓、24 h肱動脈脈壓和中心動脈血壓相關[2－5],是人群心血管風險增加的一個獨立危險因素[3]。就此,本研究回顧性分析原發性高血壓患者的血清ALP水平,分析其與冠心病的相關性,以期為高血壓并發冠心病的評估提供幫助。

1 對象和方法

1．1 對象 本研究收錄了2017年1月至2019年6月,在遵義醫學院附屬醫院心血管內科住院,病歷資料完整的原發性高血壓患者1212例,根據冠脈造影的檢查結果,分為原發性高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組。并發冠心病組606例,男性433例,女性173例,年齡(66．32士8．35)歲。非并發冠心病組606例,男性263例,女性343例,年齡(64．97士9．17)歲。本研究排除繼發性高血壓、肝膽系統疾病、嚴重肝腎功能不全、骨骼疾病、非高血壓性所致的心臟瓣膜病、心肌疾病或心包疾病、心房纖顫等、嚴重心功能不全、肺源性心臟病、風濕性疾病和結締組織病、內分泌系統疾病、先天性心血管病、胰腺疾病、慢性消耗性疾病、血液系統疾病和惡性腫瘤。根據ALP的四分位進行分組:第1四分位組(ALP＜66),第2四分位組(66≤ALP＜81),第3四分位組(81≤ALP＜97),第4四分位組(ALP≥97)。

1．2 方法

1．2．1 臨床資料收集 記錄入選對象的性別、年齡、吸煙及飲酒狀況、是否患有高血壓或糖尿病、家族史、體格檢查、生化檢查、心電圖、冠脈CAG等檢查結果。以吸煙≥1支/日,≥1年認定為標準吸煙[6]。酒精攝入量男性≥25g/日,女性≥15g/日作為飲酒標準[7]。有明確的高血壓病史,或者在未服用降壓藥物的情況下,在安靜坐位狀態下測量肱動脈血壓,3次非同日的收縮壓≥140mm Hg和/或舒張壓≥90mm Hg作為高血壓診斷標準[6]。

1．2．2 血生化檢測 采取次日凌晨6時空腹靜脈血,運用貝克曼庫爾特商貿有限公司Olympus Au5400全自動生化儀測定ALP、電解質(鈣、磷)、肝功能(總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素)、腎功能(肌酐、尿酸)、血脂(甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)、空腹血糖。本研究需采用鈣磷乘積,其單位為百分毫克(mg/dl),因此需要將血鈣和血磷的摩爾濃度換算成百分毫克。二者的關系是:鈣:1mg/dl＝0．25mmol/L,即 1mmol/L＝4mg/dl;磷:1mg/dl＝0．3229mmol/L,即1mmol/L＝3．1mg/dl。

1．2．3 冠狀動脈造影檢查 以德國西門子公司生產的Artist zee ceiling作為檢查機器,采用右側股動脈或橈動脈為路徑,以優維顯370或歐乃派克350作為造影劑。左冠脈常規選擇左前斜45o＋頭位20o、左前斜50o＋足位30o、右前斜30o＋頭位30o、右前斜30o＋足位20o四個體位進行造影,右冠脈常規選擇左前斜位45o和后前位＋頭位20o兩個體位進行造影。根據冠脈主支、側支、分叉處、病變位置和病變程度造影所顯示的清晰度,再選擇是否要加做其他體位造影。由經驗豐富的兩位心血管內科醫師判讀冠脈造影結果,采用直徑法測量冠脈病變的最窄處,以百分比表示。造影判定冠心病的標準:冠狀動脈主干或直徑＞3mm的側支管徑狹窄≥50%。

1．2．4 冠狀動脈病變程度的評估 冠脈病變的嚴重程度是以冠脈病變支數和冠脈病變積分來判定的。冠脈病變支數:冠脈管徑狹窄≥50%即為病變血管,以對左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)和右冠狀動脈(RCA)的累及計為病變支數,分為單支、雙支和三支病變,若冠脈狹窄＜50%或無狹窄則不計為冠脈病變支數。病變累積左主干(LM)的,不管LAD或LCX是否存在病變,均計為雙支病變,若RCA同時也存在病變則計為三支病變。病變血管積分(Gensini積分系統[8]):即冠狀動脈狹窄積分＝不同節段冠脈病變積分之和,冠脈節段病變積分＝基本積分×節段的相應系數。①基本評分是依據冠脈狹窄程度進行評判的:＜25%計1分;26%－50%計2分;51%－75%計4分;76%－90%計8分;91%－99%計16分;100%計32分。②評分系數是根據冠脈病變部位所處節段確定的:LM為5;LAD:近段2．5、中段1．5、遠段和第一對角支l、第二對角支0．5;LCX:近段2．5、遠段和后降支1、后側支0．5;RCA近段、中段、遠段及后降支均為1。據Gensini積分四分位數分為四級(1級:0≤積分＜6;2級:6≤積分＜20;3級:20≤積分＜46;4級:積分≥46)。

1．3 統計學方法 采用SPSS19．0軟件包對數據進行統計描述和分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,兩組資料比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用頻數表示,組間比較采用Pearsonχ2檢驗。兩組非正態分布資料的相關性分析采用Spearman秩相關分析。兩個以上的秩樣本比較采用非參數的Kruskal－Wallis秩和檢驗。采用多因素Logistic回歸分析研究指標的獨立影響因素。P＜0．05可以認為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 原發性高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組間ALP四分位組的比較 ALP處于高水平分位組時,原發性高血壓并發冠心病組的比例高于非并發冠心病組,差異具有統計學意義(P＜0．05)。(見表1)

2．2 ALP與高血壓并發冠心病及其冠脈病變程度的相關性 ALP四分位與冠脈支數、Gensini積分的相關性:ALP和冠心病之間呈正相關性,與冠脈病變支數、Gensini積分之間有一定的正相關性(P＜0．05),上述相關性有統計學意義。冠心病冠狀動脈病變支數與ALP水平等級構成的差異有統計學意義,冠脈病變支數為0時ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例,冠脈病變支數為3支時的ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例。冠心病冠狀動脈Gensini積分與ALP水平等級構成的差異有統計學意義,Gensini積分為1級時ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例,Gensini積分為4級時的ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例。(見表2、表3)

表1 原發性高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組間ALP四分位組的比較

表2 ALP四分位與冠心病病變支數的相關性

表3 ALP四分位與冠心病Gensini積分的相關性

2．3 不同ALP水平與高血壓并發不同類型冠心病的比較 說明三種冠心病UAP、AMI、OMI的ALP水平等級構成的差異有統計學意義,UAP組ALP≥97水平的比例顯著低于其他兩組,66～81水平的比例顯著高于OMI組。(見表4)

表4 ALP四分位與冠心病種類的相關性

2．4 高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組間已知危險因素的比較 并發冠心病組和非并發冠心病組間家族史、糖尿病、收縮壓、舒張壓、TG無統計學意義(P＞0．05)。并發冠心病組的男性比例、吸煙率、飲酒率均高于非并發冠心病組,差異均具有顯著統計學意義(P＜0．01)。并發冠心病組的年齡指標水平高于非并發冠心病組,差異具有統計學意義(P＜0．05)。并發冠心病組的TC、HDL－C低于非并發冠心病組(P＜0．01),差異均具有顯著統計學意義。LDL－C等指標水平低于非并發冠心病組,差異具有統計學意義(P＜0．05)。(見表5)

2．5 高血壓并發冠心病組ALP與已知危險因素的相關性 ALP和年齡、糖尿病、HDL－C均無顯著相關性,ALP和吸煙、飲酒、TG、TC、LDL－C呈正相關性。(見表6)

表5 原發性高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組間已知危險因素的比較

表6 ALP和已知危險因素的相關性

2．6 高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組間生化指標的比較原發性高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組間Ca、DBIL無統計學意義(P＞0．05)。原發性高血壓并發冠心病組的UA、FPG等指標水平高于非并發冠心病組,差異具有顯著統計學意義(P＜0．01)。P、鈣磷乘積、TBIL、IBIL等指標水平低于非并發冠心病組,差異具有統計學意義(P＜0．05)。(見表7)

表7 高血壓并發冠心病組和非并發冠心病組間生化指標的比較

2．7 原發性高血壓并發冠心病組四分位ALP與生化指標的相關性ALP與P、血清膽紅素(TBIL、DBIL、IBIL)、尿酸之間均無相關性,ALP與Ca、鈣磷乘積呈正相關性。(見表8)

表8 并發冠心病患者四分位ALP和生化指標的相關性

2．8 原發性高血壓并發冠心病的獨立影響因素分析 以并發冠心病的有無為因變量,以已知危險因素(性別、年齡、吸煙、糖尿病、TG、TC、HDL－C、LDL－C)、血清膽紅素(TBIL、DBIL、IBIL)、尿酸和ALP為協變量,行Logistie回歸分析。男性、吸煙、年齡、ALP是高血壓并發冠心病的危險因素(P＜0．05或P＜0．01),HDL－C是高血壓并發冠心病的保護因素(P＜0．01),有統計學意義。(見表9)

表9 高血壓并發冠心病的獨立影響因素分析(多因素Logistic回歸)

3 討論

血清ALP是一種以游離形式廣泛存在于人體組織器官中的含鋅糖蛋白酶,是一組同工酶,據其產物糖基化的類型和程度,分為了六個亞型,最重要的是肝臟ALP和骨特異性ALP。由于來自不同的器官,其理化性質也不一樣。過去,常作為診斷肝膽和骨疾病的指標。近年來在研究中發現,ALP與高血壓[9]、外周血管疾病[10]、糖尿病[11]、代謝綜合征[12,13]、非酒精性脂肪性肝病[14]的發病相關,甚至判斷代謝綜合征等疾病的預后[15]。

本研究發現ALP是原發性高血壓并發冠心病的危險因素之一,ALP和冠心病、冠心病病變支數、Gensini積分呈正相關,Cheung BM等[10]證明ALP與動脈粥樣硬化性疾病有關,Schiele F等[16]研究證實,急性冠脈綜合癥時C反應蛋白濃度增高明顯,而炎癥因子C反應蛋白增高與血清ALP增加獨立相關[2],且C反應蛋白直接促進炎癥發生和粥樣硬化斑塊形成,通過炎癥反應改變脂質核的大小及纖維帽結構,導致斑塊不穩定發生破裂[17]。炎性反應可能是ALP水平增高的原因之一,在患有敗血癥的患者中ALP水平與肝源性炎性介質C反應蛋白水平是呈正相關的,隨著升高而升高[18,19]。本研究發現冠狀動脈病變的嚴重程度與ALP水平等級構成的差異有統計學意義。當冠脈病變支數為0時,ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例;當冠脈病變支數為3支時,ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例,并且表現為隨著ALP水平的增加,3支病變的發生率也增高。ALP≥97U/L水平發生3支病變的概率是ALP＜66U/L水平的1．98倍。當冠心病Gensini積分為1級時,ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例;當Gensini積分為4級時,ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例,并且表現為隨著ALP水平的增加冠脈狹窄的程度越重,范圍越廣,Gensini積分越高。Gensini積分為4級時ALP≥97U/L水平的比例是ALP＜66U/L水平的2．02倍。本次研究發現UAP組在ALP≥97水平的比例顯著低于AMI和OMI兩組;UAP組在ALP在66～81水平的比例顯著高于OMI組,說明心血管事件與血清ALP水平有關,在ALP高水平時發生心肌梗死的機率比ALP低水平時要高。升高的血清磷酸鹽水平是促使血管鈣化和導致心血管事件發生的危險因素之一[20,21]。所以,我們推測隨著ALP水平的增加,發生多支病變的可能性增加,冠脈狹窄越重,病變范圍越廣,斑塊越不穩定,發生心血管事件的可能性就越大。

本研究發現原發性高血壓并發冠心病組的血磷、鈣磷乘積低于非并發冠心病組,在原發性高血壓并發冠心病組ALP與血鈣、鈣磷乘積呈正相關性。血鈣、血磷主要反映骨組織的代謝,與骨骼中的鈣、磷保持著一種動態平衡。而ALP本身是鈣鹽沉積過程中重要的酶,以水解磷酸酯鍵來增加磷酸根的濃度,并且為羥磷灰石提供底物,從而啟動鈣化[22];動脈粥樣硬化鈣化發生的中心環節是VSMC向成骨細胞轉化[23－25],ALP通過水解遞質中的鈣磷化合物產生濃度較高的游離的鈣離子和磷離子,生成羥磷灰石晶體,以調節血管的鈣化過程,由此可見,ALP在VSMC的鈣化中起了非常重要的作用,據Magnusson等[26]報道,骨組織存在骨特異性堿性磷酸酶的亞型－－Bx亞型,來源于鈣化的血管,與鈣磷乘積和高血磷相關聯。通過動物實驗已經證明,在主動脈的局部,如果ALP濃度增加了,血管鈣化就隨之發生,而只要抑制ALPmRNA的活性,就能終止血管鈣化[22]。隨著ALP水平的增加,鈣化的血管其僵硬度也會增加,從而導致了收縮壓上升及脈壓增大[27]。在進行透析的慢性腎功能不全終末期患者的研究中發現,冠狀動脈鈣化的程度與血清ALP水平呈正相關[28]。老年高血壓患者的骨密度較正常人低[29],Marcovitz等研究表明較低的骨密度水平超過了傳統的危險因素,是冠心病的獨立預測因子[30]。這說明高血壓影響著血鈣、血磷的代謝,影響著血管鈣化,血鈣、血磷、鈣磷乘積的降低意味著鈣化不全或者不穩定。

綜上所述,本研究觀察到ALP與原發性高血壓并發冠心病的發生具有相關性,ALP是原發性并發冠心病的獨立影響因素之一,ALP與冠脈病變的嚴重程度呈正相關,其機制可能與鈣、鈣磷乘積的異常有關。血清ALP的測定可作為高血壓并發冠心病和冠脈病變程度診斷的參考指標。