葉酸干預奧氮平所致的精神分裂癥患者血脂代謝異常的療效觀察

楊世濤，黃 錦

(建德市第四人民醫院 1.精神科；2.老年心身科，浙江 杭州 311612)

精神分裂癥是一種病因未明、精神活動與環境不協調為主要表現形式的精神疾病[1]，可造成患者思維、情感、行為等多方面的障礙，部分患者出現認知功能損害。發病后患者生理功能有慢性化和衰退的傾向，但部分患者可通過積極治療保持基本痊愈狀態。目前以氯氮平和奧氮平為首的第二代抗精神病藥物(second generation antipsychotic drugs，SGA)為該病的主要治療藥物，但研究發現SGA會引起精神分裂癥患者的脂代謝參數異常[2]。葉酸屬B族維生素，能改善由膽汁淤積造成的血脂異常[3]，能通過恢復小鼠肝內腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性而改善膽固醇和血糖的代謝[4]。本研究觀察奧氮平聯合葉酸對首發精神分裂癥患者的療效，探討葉酸干預奧氮平致精神分裂癥患者血脂代謝異常的作用。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2017年1月—2019年1月于建德市第四人民醫院精神科就診的首發精神分裂癥患者80例，納入標準：①符合國際疾病分類第10版精神分裂癥的診斷標準；②年齡18～45歲，性別不限；③病程不超過1年；④既往未服過任何抗精神病藥物；⑤患者及家屬自愿配合本研究且簽署知情同意書。排除標準：①治療過程中出現病情惡化或嚴重并發癥；②發生嚴重藥物不良事件；③患者自行使用其他抗精神分裂癥藥物；④破盲；⑤患有高血壓、心臟病、糖尿病及肝腎功能不全等重大軀體疾病者；⑥孕婦或哺乳期婦女；⑦藥物及酒精依賴者。本研究經醫院倫理學研究委員會批準。

1.2 一般資料 80例患者按照隨機數字表法分為A組與B組各40例。A組年齡18～40歲，平均(25.53±3.74)歲；病程0～3月，平均(1.73±0.42)月。B組年齡19～40歲，平均(26.10±3.92)歲，病程0～3月，平均(1.69±0.37)月。2組一般資料差異無統計學意義(P<0.05)。

1.3 治療方案 2組治療均以奧氮平(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字：H20010709)2.5 mg初始劑量開始，每晚口服一次，根據患者的臨床表現酌情增加藥量，單次增加2.5 mg/d，以15 mg/d為最大給藥量。A組給予奧氮平聯合安慰劑治療方案，B組給予奧氮平聯合葉酸治療方案。葉酸服用方法：每次0.4 mg，每日3次，安慰劑為外觀與葉酸藥片同樣的淀粉片劑，由本院制劑室提供，用法同葉酸。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀與不良反應 主治醫師評估治療前后患者陽性和陰性癥狀量表(PANSS)得分、副反應量表(TESS)得分，PANSS評分分為陽性、陰性癥狀評分和一般病理評分，共30個條目，按照嚴重程度分為1～7級，得分越高表示患者精神分裂癥癥狀越嚴重。副反應量表(TESS)適用于各種精神藥物引起副作用的成年患者，包括病情嚴重程度、癥狀與藥物的關系及采取的措施。觀察患者用藥后出現的不良反應，包括惡心、嘔吐、乏力、頭痛及椎體外系反應(肌肉震顫、靜坐不能)等，統計不良反應發生例數。

1.4.2 相關生化指標 統計治療前后患者血清膽固醇(cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1，Apo A1)、載脂蛋白B(apolipoprotein B，Apo B)、空腹血糖(fasting blood glucose，Fasting Glu)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血尿酸(blood uric acid，UA)水平以及體質量指數(body mass Index，BMI)。生化指標由全自動生化分析儀(江蘇南京東軟威特曼公司提供)檢測。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0軟件處理數據，計量資料2組間比較用t檢驗，計數資料行χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 量表評分 治療前后量表統計結果顯示：治療后，2組PANSS量表、TESS量表得分均低于治療前，且B組PANSS量表得分低于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)；見表1。

表1 治療前后2組患者的量表評分結果比較(分)

2.2 不良反應 治療期間，A組共13例患者出現不良反應，其中6例為惡心、嘔吐，4例乏力、頭痛，3例椎體外系反應，具體表現為肌肉震顫、靜坐不能，不良反應發生率為32.50%。B組共9例患者出現不良反應，其中6例為惡心、嘔吐，2例嗜睡、乏力、頭痛，1例椎體外系反應，不良反應發生率為22.50%。2組不良反應差異無統計學意義(χ2=1.003，P=0.317)。

2.3 治療前后各指標檢測結果 治療前，2組各指標結果差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，除TG、UA 外，其余各指標結果2組間差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后，A組TC、TG、HDL-C、Apo A1、Glu、BMI和B組TC、TG、HDL-C、Apo B、Hcy均與本組治療前差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 治療前后2組各生化指標和BMI檢測結果比較(Mean±SD)

3 討論

流行病學調查結果顯示，在過去十年中，以奧氮平、氯氮平為代表的第二代抗精神病藥物的使用量顯著增加[5]，因此，研究這些藥物可能對其使用者的機體產生的影響至關重要。臨床研究發現，服用第二代抗精神病藥物的患者，其體重增加、血脂異常、代謝異常的發生率較使用利培酮的患者高[6]。王冬雪等[7]研究發現，服用奧氮平精神分裂癥患者脂肪肝檢出率和血脂增高檢出率均高于正常人。體重增加、血脂異常、代謝異常等因素均為高血壓、高血糖等代謝疾病的易感因素，長期用藥增加患者繼發中風、急性心肌梗死等心腦血管疾病風險[8]。故觀察長期使用奧氮平的不良反應及其對患者血脂代謝的影響尤為重要。

第二代抗精神病藥物多為D2、D4家族的多巴胺能拮抗劑和一些受體拮抗劑。多巴胺受體主要分布于腎臟，在血脂、血壓調節中發揮作用。藥理學研究顯示多巴胺通過與細胞表面的G蛋白(GPCR)偶聯的BP受體家族發揮其作用，分為D1樣(D1和D5)和D2樣(D2，D3和D4)，這些受體可與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)相互作用[9]。同時多巴胺還參與Na+的腎小管轉運和調節腸道運輸。奧氮平主要作用機制是對D4受體的拮抗作用，但它阻斷D2和5-HT2A，長期服用氯氮平導致血脂代謝紊亂。李艷[10]曾報道服用奧氮平4周，患者即表現出血酯代謝異常，而適量增補葉酸可以避免脂質代謝紊亂[11]。基于此，本研究給予首發精神分裂癥患者長達12周的奧氮平聯合葉酸治療方案，探討葉酸干預奧氮平致精神分裂癥患者血脂代謝異常的作用。結果顯示，2組治療后PANSS量表、TESS量表均與治療前呈顯著差異，B組治療后PANSS量表得分顯著低于A組，而組間不良反應無明顯差異。說明奧氮平聯合葉酸給藥方案可改善患者臨床癥狀且安全有效。

本研究中，生化指標檢測結果顯示奧氮平聯合安慰劑給藥方案引起TC、TG、HDL-C、Apo A1、Glu、BMI異常，而奧氮平聯合葉酸給藥方案可改善由奧氮平引起的TC、HDL-C、Apo A1、Glu、BMI異常。推測可能與加入葉酸有關。當機體服用奧氮平后可引起血脂代謝異常，表現為Hcy含量下降，機體的胰島素抵抗或胰島素敏感性上調，載脂蛋白結合轉運脂類能力增強，同時Apo A1含量增加，促進HDL-C成熟，成熟的HDL-C與肝細胞膜的HDL受體結合，將大部分膽固醇從肝外逆向運轉至肝內，在肝臟的代謝下轉變為膽汁酸。葉酸的含量與Hcy含量呈負相關[12]，Hcy含量下降，葉酸含量上升，其修飾脂質體、抑制氧化應激的作用進一步增強[13]，從而能夠改善患者血脂異常狀況，與倉沈元[14]的研究結果一致。另外補充葉酸后，機體胰島素生成增加，胰島素具有降低血糖的作用，故B組Glu水平低于A組。

綜上所述，本研究發現葉酸聯合奧氮平治療精神分裂癥的給藥方案不良反應少，并可改善患者因服用奧氮平引起的血脂代謝異常，從而增加服藥依從性，具有重要臨床意義。