重復經顱磁刺激聯合多奈哌齊對阿爾茨海默病患者的臨床療效觀察

郎澤高，許蔚雯，吳佳佳

(臺州市第二人民醫院 精神科，浙江 臺州 317012)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種以記憶力減退為主要癥狀的神經系統退行性疾病，具有發病隱匿、病程漫長、認知功能受損等特征，現階段尚無特效藥物[1]。多奈哌齊片屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑(ChEIs)，在臨床上廣泛應用于輕中度老年癡呆的治療，具有一定療效[2-3]。重復經顱磁刺激( repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種神經功能調節技術，已在神經精神領域臨床實踐中廣泛應用，具有無創、操作便捷及安全可靠等優勢[4]。本研究采用重復經顱磁刺激聯合多奈哌齊治療AD，觀察該方案對患者的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月—2019年9月于本院就診的輕中度AD患者77例，按照入院先后順序分為對照組(39例)和觀察組(38例)，其中對照組男21例，女18例；年齡57～78歲，平均(63.09±7.21)歲；病程2～6年，平均(4.53±1.69)年。觀察組男19例，女19例；年齡55～76歲，平均(62.04±9.08)歲；病程1～7年，平均(4.39±1.58)年。2組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，患者及家屬知情同意，本研究通過本院倫理委員會審核。

納入標準：符合AD相關診斷標準[2]；臨床癡呆評定量表(CDR)評分為1～2分[5]，簡易精神狀態檢查(MMSE)評分 ≤26分[6]；有穩定的陪護；患者的聽覺、視覺及精神認知功能能夠完成相關的精神評分測試。

排除標準：患有亨廷頓病、帕金森及癲癇病等；造血功能障礙、免疫缺陷及嚴重心肝腎異常者；顱腦腫瘤者；對本實驗藥物過敏禁忌者。

1.2 治療 所有患者均予以鹽酸多奈哌齊片(衛材藥業有限公司，國藥準字H20050978，規格5 mg*7s)睡前服用，劑量5 mg/次，1次/d。觀察組另接受rTMS治療：采用rTMS經顱磁刺激儀(Medtronic公司生產)，患者取仰臥位，將刺激線圈相切與患者顱骨表面，將線圈兩圓相交處的中心放在刺激點，刺激點位于兩側前額葉背外側腦區，頻率15 Hz，運動閾值80%，刺激量600脈沖，作用時間2 s，間歇28 s，每側各15 min。前4周2天1次，3次/周，后8周1次/周，共治療20次。2組均治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效 治療12周后，評定患者臨床療效[7]，顯效：治療后，MMSE 評分較治療前增加超過20%；有效：治療后，MMSE 評分較治療前增加12%～20%；無效：治療后，MMSE 評分較治療前增加低于12%。顯效和有效之和為臨床總有效。

1.3.2 癥狀評分 認知功能：采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[8]和簡易智力狀態檢查(MMSE)[9]評分，總分均為30 分，得分越低表明認知功能越差。精神行為癥狀：采用老年癡呆病理行為量表(BEHAVE-AD)，總分75分，分值越高則精神行為癥狀越嚴重[10]。

1.3.3 實驗室相關指標 于治療前后取患者靜脈血5 mL，檢測腫瘤壞死因子(TNF-ɑ)、白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)、胱抑素C(CysC)及同型半胱氨酸(Hcy)含量。

1.4 統計學分析 通過SPSS 20.0分析軟件處理本實驗所得數據，計量資料2組間比較采用t檢驗，計數資料用卡方檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療結束后，對照組患者顯效14例、有效12例；觀察組顯效17例、有效16例。對照組臨床總有效率(66.67%)低于觀察組(86.84%)，差異有統計學意義(χ2=4.374，P=0.036)。

2.2 臨床癥狀評分 治療前，2組患者MoCA、MMSE及 BEHAVE-AD癥狀評分差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組MoCA、MMSE癥狀評分提高、BEHAVE-AD癥狀評分降低，且觀察組優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組臨床癥狀評分的比較分)

2.3 實驗室指標 治療前，2組患者炎癥因子(TNF-ɑ、IL-6、CRP)及CysC、Hcy水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組患者上述指標均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組炎癥因子及CysC、Hcy水平的比較

3 討論

隨著國內人口老齡化進程的加劇，AD的發病率呈逐年上升趨勢[11]。多奈哌齊屬于第二代特異ChEIs，可促進腦內神經突觸間Ach水平的增加，對改善患者認知功能及生活自理能力具有積極意義，也是治療AD的一線藥物[3, 12]。rTMS技術可通過脈沖磁場刺激腦組織，誘發感應電流，致使神經細胞發生去極化，并生成誘發電位，達到治療效果[4]。多篇文獻中已證實rTMS技術在改善AD精神行為癥狀，以及治療效果的顯著作用[13]。

本研究在多奈哌齊治療基礎上聯合rTMS治療AD患者，結果顯示其臨床治療效果顯著優于單用多奈哌齊的患者。其作用原因可能與rTMS 對海馬、伏隔核等多巴胺釋放反復刺激有關，改善腦循環，且持續性影響大腦皮層，促進腦部受損區域的修復，對神經網絡起到重塑作用，進而顯著提高其臨床療效。同時本研究還發現，治療后觀察組癥狀評分均顯著優于對照組，進一步證實該方案在改善患者的病情、提升其精神狀態及認知功能的顯著作用。分析原因可能是：1)rTMS可重塑大腦皮質神經網絡，參與記憶編碼過程，有助于改善患者記憶力；2)rTMS可影響皮質興奮性、大腦局部血流及突觸的傳遞效能，并緩解腦組織能量代謝障礙，抑制腦細胞凋亡，進而改善患者認知功能及精神狀態。

雖然AD病因復雜，但多數研究報道Aβ大量沉積與AD的發生、發展密切相關，而炎癥反應就是由Aβ大量沉積所導致的繼發性反應[14]。有研究發現Aβ寡聚體能上調TNF-α表達，促進Aβ沉積，形成不良循環的慢性炎癥反應[15]；IL-6可刺激Aβ前體蛋白的高表達，促進老年斑的形成，而Aβ的形成還能通過多種途徑產生大量的IL-6，導致惡性循環[15]；CRP是一種炎性蛋白，在AD患者中常呈高表達狀態[16]。本研究顯示，經治療后，觀察組TNF-ɑ、IL-6、CRP水平顯著低于對照組。提示，該方案治療可有效抑制患者炎癥反應的過度表達，其原因可能是rTMS對患者的神經行為及認知功能具有保護作用，進而抑制Aβ沉積，避免引起惡性循環的慢性炎癥反應。

CysC屬于蛋白酶抑制劑，對腦組織中β樣淀粉的聚集具有抑制作用，而β樣淀粉的大量沉積對神經元有毒害作用；其也協助降解異常的蛋白結構，持續性增加腦組織蛋白酶，嚴重損傷神經細胞[17]。Hcy作為一種神經毒性物質，其表達水平上調可促進AD的進展[17]。在本研究中，2組患者治療后的CysC、Hcy水平顯著降低，且觀察組低于對照組。進一步證明該方案能促進患者的神經及認知功能的恢復。

綜上所述，rTMS聯合多奈哌齊可有效提升AD的臨床療效，減緩相關臨床癥狀，降低其炎癥反應，改善機體CysC、Hcy水平，可臨床推廣應用。