當歸拈痛湯加減聯合洛索洛芬鈉對類風濕性關節炎(濕熱痹阻型)患者關節疼痛及MMP-3、ESR的影響

胡南松，胡志彥，夏臣杰

(1.永康市中醫院 骨傷科，浙江 永康 321300；2.浙江中醫藥大學 骨傷科研究所 浙江 杭州 310009)

類風濕關節炎以對稱性、多關節炎為主要表現，是一種慢性、全身性的免疫性疾病，主要病理變化為關節滑膜炎癥、細胞增殖、滲液、肉芽腫形成，骨組織破壞，進一步造成關節僵直、畸形，功能喪失[1-2]。類風濕關節炎在祖國醫學里屬于“痹癥”的范疇，又被稱為“鶴膝風”“歷節病”“骨痹”等，患者由于正氣虧虛，衛外不固，感風寒之邪，痹阻經脈關節，氣血痹阻不通，初起邪實為主，病久正虛邪戀[3]。風濕熱邪是痹證發生的主要原因之一，濕熱痹阻型是風濕性關節炎最為常見的中醫分型，以早、中期為主，多于急性活動期可見，來勢洶洶，病情較嚴重。

目前西醫治療風濕性關節炎尚無特效藥物，只能緩解患者疼痛癥狀、延緩病情進展，并不能完全控制關節破壞情況，且易復發，長時間大劑量服用藥物后易導致各類不良反應的發生[4]。中醫治療本病主要以通經活絡、活血化瘀為基本療法，主張靈活辨證，或兼祛風祛濕，或佐溫化寒濕，或伍清熱除濕，或配以溫陽益督，補益肝腎之法。當歸拈痛湯具有祛風止痛、清熱利濕之功效，現代藥理研究表明當歸拈痛湯具有解熱、抗炎、鎮痛等多方面藥理作用效果[5]。本研究采用當歸拈痛湯加減聯合洛索洛芬鈉治療類風濕性關節炎，探討當歸拈痛湯在類風濕性關節炎患者臨床癥狀方面的應用效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取永康市中醫院2017年11月—2019年10月收治的濕熱痹阻型類風濕性關節炎患者110例，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組各55例。對照組包括男28例，女27例；年齡40～78歲，平均(66.80±8.25)歲；病程4個月～3年，平均(1.25±0.55)年。觀察組包括男27例，女28例；年齡41～79歲，平均(66.77±8.10)歲；病程5個月～3年，平均(1.31±0.59)年。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 研究對象選取標準 納入標準：(1)符合美國風濕病協會修訂的類風濕性關節炎診斷標準[6]；(2)符合《中醫內科學》中濕熱痹阻型類風濕性關節炎診斷標準[7]，主證：關節腫痛發熱、屈伸不利、晨僵、關節畸形，次證：汗出、口渴、大便干、小便黃，舌脈：舌質紅，苔黃膩，脈滑數或弦滑；(3)關節功能分級為Ⅰ-Ⅲ級，關節X線分期為Ⅰ-Ⅳ期；(4)經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

排除標準：(1)合并系統性紅斑狼瘡、結締組織病等其他免疫性疾病類型；(2)合并其他骨關節疾病或嚴重關節畸形、功能喪失或存在關節外傷史；(3)合并嚴重的胃腸道或十二指腸潰瘍；(4)合并造血功能不全；(5)合并嚴重的心腦血管疾病；(6)合并嚴重的肝脾腎功能障礙；(7)妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療 2組患者均給予洛索洛芬鈉片(吉林英聯生物制藥股份有限公司，國藥準字H20050114)口服，1片/次，3次/d。對照組聯合甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020644)口服，10 mg/次，1次/周。觀察組聯合當歸拈痛湯加減治療，基本方為茵陳、葛根各20 g，羌活15 g，升麻、防風、蒼術、白術、苦參、炒黃芩、知母、當歸、豬苓、澤瀉、人參各10 g，甘草5 g；隨癥加減：發熱明顯者加生石膏、忍冬藤各20 g，關節紅腫熱痛者加元參20 g，生地、丹皮各10 g，關節明顯腫脹者加白花蛇舌草20 g，萆薢10 g；下肢明顯腫痛者加薏苡仁20 g，川牛膝、木瓜各10 g，水煎至 200 mL，1劑/d，分早中晚三次服用。所有患者均持續治療3個月。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 臨床療效 采用美國風濕學會類風濕關節炎緩解ACR20、ACR50、ACR70 標準[8]評價臨床療效。ACR20標準：患者觸痛及腫脹關節數目減少≥20%，且下列5項指標中3項改善程度≥20%：患者自身疼痛評估、患者對疾病活動總體評價、醫生對疾病活動性的評價、患者對自身功能評價、急性時相反應物水平(ESR或CRP)。ACR50標準：患者觸痛及腫脹關節數目減少≥50%，且5項指標中3項改善程度≥50%。ACR70標準：患者觸痛及腫脹關節數目減少≥70%，且5項指標中3項改善程度≥70%。達到ACR20、ACR50、ACR70標準的患者為臨床治療有效。

1.4.2 中醫證候療效 根據中醫證候療效標準[9]分為臨床控制：患者癥狀積分降低程度≥95%；顯效：患者癥狀積分降低程度≥70%；有效：患者癥狀積分降低程度≥30%；無效：未達到上述標準。達到臨床控制、顯效、有效的患者均為有中醫證候療效。

1.4.3 中醫證候積分 參照《中醫新藥臨床研究指導原則》標準[10]，分為無、輕、中、重4個程度，主證分別記0、2、4、6分；次證計0、1、2、3分。(1)關節疼痛：無疼痛或疼痛消失計1分；疼痛較為輕微，尚能忍受，或僅由于勞累或天氣變化時疼痛，甚至不影響日常工作計2分；疼痛較為嚴重，影響日常工作和休息計4分；疼痛嚴重，較難忍受，嚴重影響日常工作和休息，甚至需要服用鎮痛藥物計6分。(2)關節漫腫：無漫腫或漫腫消失計0分；輕度漫腫，皮膚紋理變淺，關節骨標志仍較為明顯，計2分；中度漫腫，明顯腫脹，皮膚紋理消失，關節骨標志已不明顯計4分；重度漫腫，腫脹嚴重，皮膚緊，關節骨標志完全消失計6分。(3)關節屈伸不利：活動正常計0分；輕度受限，基本可以完成相關下蹲、旋轉、彎腰等一系列動作計2分；關節明顯受限，不能完成相應動作計4分；關節明顯受限或僵直，不能進行日常的生活自理計6分。(4)晨僵：無晨僵計0分，<1 h計2分，1～2 h計4分，>2 h計6分。(5)關節發熱：無關節發熱計0分；關節觸之熱，患者無自覺熱計1分；關節觸之熱并伴有自覺熱計2分；關節觸之熱，且自覺灼熱計3分。(6)口渴：無計0分；偶有口渴計1分；經常口渴，常常需要飲水計2分；口渴多飲計3分。

1.4.4 實驗室檢查指標 治療前后采集2組患者3 mL空腹靜脈血，采用貝克曼庫AU5800全自動生化分析儀測定紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、金屬蛋白酶(MMP-3)水平。

1.4.5 不良反應 記錄患者治療期間不良反應發生情況，包括肝功能異常、胃腸道不適、白細胞減少、皮疹。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行分析，療效與不良反應發生率比較通過卡方檢驗，臨床癥狀積分、血液指標組間比較通過獨立樣本t檢驗，組間治療前后比較采用配對t檢驗，P<0.05代表差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效和中醫證候療效 觀察組臨床治療有效率(81.82%)與對照組(74.55%)比較，差異無統計學意義(χ2=0.853，P=0.356)。但觀察組中醫證候治療有效率(92.73%)高于對照組(78.18%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療后2組患者中醫證候效果比較[n(%)]

2.2 中醫證候積分比較 治療前，2組中醫證候積分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組關節疼痛、關節漫腫、關節屈伸不利、晨僵、關節發熱、口渴癥狀積分較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者中醫證候積分比較分)

2.3 實驗室指標比較 治療前，2組患者ESR、CRP、IL-6、MMP-3水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組實驗室指標均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組實驗室指標比較

2.4 不良反應情況 治療期間，觀察組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療期間2組不良反應發生情況[n(%)]

3 討論

流行病學報道結果顯示，目前人群中類風濕關節炎發病率約為0.3%～0.5%，多見于女性，疾病主要累及患者四肢關節，誘發關節功能障礙，甚至導致殘疾，嚴重影響生活質量。中醫認為類風濕性關節炎發病與瘀血、熱毒、氣虛等密切相關，歸屬于本虛標實之證，病者邪氣亢盛，正邪兩氣與之抗衡，呈激熾之狀，故中醫治療多以祛瘀止痛、除濕清熱[11]。

西醫治療雖起效較快，可有效控制和緩解癥狀，但毒副作用較大。當歸拈痛湯中羌活、茵陳為臣藥，具有清熱利濕，疏風去熱，疏經絡，除痹痛。豬苓、澤瀉、蒼術為臣藥，豬苓、澤瀉配伍利水泄熱，疏壅滯；蒼術燥濕運脾，與羌活相伍除濕之力大增，除留滯經絡風濕之邪[12]。方中佐以升麻、防風、葛根疏風解表，宣散風濕，引藥上行助羌活疏風止痛；苦參、黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，清痹熱之源；白術為補脾之要藥，配伍蒼術補脾之不足，瀉濕濁之有余；當歸、人參益氣養血，配伍白術益氣補脾；知母苦潤而不燥，助諸藥清熱之力，可防苦燥滲利傷陰，與當歸合用監制風藥溫燥之性；甘草調和諸藥，加強人參、白術益氣健脾之功，諸藥合用共奏疏風清熱，利濕健痹，活血通絡，益氣養血，消腫止痛，除濕、熱、風三邪[13]。現代藥理研究表明[14]，羌活、茵陳具有明顯的抗炎、解熱、鎮痛作用；當歸具有鎮痛作用，可抑制各種急慢性炎癥反應，增強免疫功能；防風具有明顯的鎮痛、抗炎、抗血小板聚集作用；葛根、黃芩抗炎；白術、人參調節免疫；甘草鎮痛利尿、抗炎解熱，調節人體免疫力。

本研究在西藥治療的基礎上給予當歸拈痛湯加減，從整體辨證的角度，改善患者癥狀與體征。本研究中2組患者臨床治療有效率比較無明顯差異，但觀察者中醫臨床癥狀積分較治療前降低，中醫療效顯著優于對照組，表明中西藥結合可改善患者的主要癥狀、體征[15]。究其原因，可能是由于本研究中納入部分病例病情較重，對傳統西醫抗風濕藥物敏感性較差，且無法長期大劑量使用抗風濕藥物，患者體質虛弱，對西醫治療帶來的副作用無法耐受，易合并感染，傳統西藥治療難以達到預期目的。而中西醫結合治療從辨證論治的角度，調整患者身體機能，減輕藥物副作用，有效穩定療效。

MMP-3是基質溶解素重要家族成員之一，可通過促進T細胞釋放IL-17，誘導多種細胞因子的產生，加重炎癥反應，其水平與類風濕關節炎損傷程度相關，可用于近期損傷及遠期預后評價；IL-6是類風濕性關節炎患者炎癥中主要的遞質，可誘導其他細胞因子的產生，發揮致病作用；ESR是臨床上常用的輔助檢測項目，病變如炎癥、感染、癌癥發生時，ESR水平升高，病情緩解時，ESR水平降低；病變如感染、心肌梗死、組織損傷等發生時，CRP陽性率升高，病情緩解時，CRP陽性率降低。本研究中觀察組治療后ESR、CRP、IL-6、MMP-3水平低于對照組，說明中西醫聯合治療可有效調節患者機體炎癥狀態，與戚子榮等[16]研究結果一致。同時，觀察組的藥物不良反應發生率低于對照組，說明當歸拈痛湯可減少藥物不良反應，相對于甲氨蝶呤片安全性更高。

綜上所述，當歸拈痛湯加減聯合洛索洛芬鈉可有效改善濕熱痹阻型類風濕性關節炎患者臨床癥狀，減輕患者疼痛，調節炎癥狀態，療效顯著且安全性較高。但本研究病例樣本量較少，可能影響實驗結果，觀察時間較短，對于更加長期的治療安全性以及患者受益結果有待進一步的觀察，從而為臨床上類風濕性關節炎的治療提供可靠的臨床試驗依據。