頸動脈斑塊內新生血管與血壓及血壓變異的相關性分析

鄭葉祥 石智鋒 馬恒章 林細容 李冠夏 鄭志雄 陳茂玉

福建醫科大學附屬閩東醫院，福建 福安 355000

腦卒中具有高發病率、高致殘率、高病死率及高復發率等特點，是中國人致死致殘的首要原因[1]。卒中的主要類型為缺血性腦梗死，頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展是缺血性腦梗死主要病理機制之一，占缺血性腦卒中病因的18%～25%[2]。不穩定斑塊形成及發展是頸動脈粥樣硬化誘發缺血性卒中的重要機制，不穩定斑塊病理特征為大脂質核心、薄或破裂的纖維帽，以及斑塊內新生血管(neovascularization，NV)等[2]。在缺氧及炎癥等機制共同作用下，斑塊內NV逐漸增多，同時自外膜逐漸侵入斑塊內，NV由于不成熟及缺乏基質支撐，極易發生破裂，導致斑塊內出血，進而導致斑塊快速增大、不穩定性增高[3]。因此，斑塊內NV形成及斑塊內出血在促進斑塊向不穩定發展及誘發缺血性卒中病理過程發揮了重要作用，是不穩定斑塊的重要標志。

及早發現及控制不穩定斑塊的形成和發展，對防治缺血性腦血管疾病意義重大。超聲造影檢測(contrast-enhanced ultrasound，CECU)利用微泡造影劑作為血管示蹤劑，顯示斑塊內NV與組織病理上的NV數量顯著相關，可有效無創觀察斑塊內NV[4-5]。多項研究結果肯定超聲造影檢測斑塊內NV用于預測心腦血管事件的價值。CAMPS等[6]對合并頸動脈粥樣斑塊的前循環缺血性卒中患者前瞻性觀察，發現CECU檢測到的斑塊內新生血管是卒中復發的獨立預測因子。LI等[7]對短暫性腦缺血發作病人前瞻觀察，發現CECU檢測到的斑塊內NV可預測TIA復發或缺血性卒中發作。系統評價[8]認為CECU檢測頸動脈粥樣硬化，可有效評價如潰瘍和斑塊內NV等信息，為臨床決策提供有價值信息。

多數研究只關注頸動脈斑塊形成的危險因素及機制[9-10]，但頸動脈斑塊如何向不穩定斑塊發展，目前研究尚不足。已知高血壓是腦血管病最重要危險因素，高血壓及血壓變異(blood pressure variability，BPV)增加頸動脈粥樣硬化風險。研究[12]表明，家庭血壓特別是家庭收縮壓的高變異性與頸動脈粥樣病變有關[11]。更高的長期血壓變異值增加動脈僵硬度風險。盡管已經明確高血壓是頸動脈粥樣病變的主要危險因素，但血壓及BPV與斑塊內NV關系尚無報道。本研究通過超聲造影檢測斑塊內NV，探討頸動脈低回聲斑塊患者血壓及BPV與斑塊內NV關系。

1 資料與方法

1．1研究對象選取2017-01―2020-08于福建醫科大學附屬閩東醫院神經內科行超聲見低回聲斑塊及完善超聲造影檢查患者為研究對象，通過標準化表格法收集患者基線資料。患者常規行顱腦MRI 或顱腦 CT、頸動脈彩超、顱內血管評估(MRA/CTA/DSA)、心電圖、血生化等檢查。既往有高血壓、糖尿病、高血脂、血管斑塊、冠心病等患者按臨床診治指南予相應治療。排除標準：(1)有精神疾患或理解障礙者；(2)非腦小血管病性腦血管病、腦炎、免疫性脫髓鞘等其他神經系統疾病；(3)明顯肝腎功能不全、嚴重心臟病、嚴重感染或惡性疾病、近期有外科手術史和外傷史的患者。本研究獲得閩東醫院倫理委員會同意。研究對象均簽署知情同意書。

1．2實驗方法

1．2．1 血管超聲造影檢查：抽取5 mL生理鹽水與造影劑SonoVue干粉混合，輕輕震蕩溶解，制成微氣泡混懸液備用。患者取仰臥位平靜呼吸，選用15G注射針經肘靜脈留置針快速注入造影劑懸液，并尾注生理鹽水沖管后觀察，造影劑增強斑塊內毛細血管的回波信號，肉眼觀察斑塊內新生血管的強化和消退情況，連續觀察3 min以上[8，13]。由有多年超聲造影經驗的醫師在不了解病史的情況下完成檢查(圖1)。

1．2．2 血壓監測：住院期間每日血壓(Day-by-day blood pressure)監測由神經內科專科護士完成，使用電子血壓計監測血壓(經水銀血壓計比對校準)，完成連續7～12次監測記錄，統一采取平臥位測量左上肢肱動脈血壓，早晨于起床后1 h、早飯、服用藥物等活動之前測量；晚上于晚飯后、睡覺前測量；每次測量前均排空膀胱。

2 結果

2．1臨床資料入組頸動脈低回聲斑塊患者84例，年齡64.3歲，斑塊內NV的檢出率為70.6%。新生血管(NV)組和無新生血管(N-NV)組性別、SBPmean、DBPmean及DBPcv比較差異有統計意義(P<0.05)，而年齡、BMI指數、高血壓及糖尿病發生率、血脂水平、抽煙史等心腦血管病危險因素無顯著性差異(P>0.05)，收縮壓變異比較差異無統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 心腦血管病危險因素與頸動脈斑塊內新生血管發生關系

2．2頸動脈斑塊內新生血管與血壓及血壓變異的相關分析以是否合并頸動脈斑塊內NV為因變量，SBPmean、SBPcv、DBPmean及DBPcv為自變量，校正性別及年齡項，及在校正性別及年齡同時分別校正BMI、高血壓史、糖尿病病史、吸煙史、LDL-C水平等危險因素，最后校正所有危險因素，構建Logistic回歸模型，結果發現校正所有變量后，SBPmean、DBPmean及DBPcv與斑塊NV風險呈正相關，差異有統計意義(P<0.05)，比值比分別為：OR=1.104，95%CI(1.036，1.175)；OR=1.285，95%CI(1.115，1.481)和OR=1.261，95%CI(1.018，1.561)。見表2。

3 討論

本次研究關注斑塊內新生血管和血壓變異關系，低回聲斑塊極易發展為不穩定斑塊，NV主要發生在低回聲斑塊，因此本次研究對象為低回聲斑塊患者。結果顯示新生血管在低回聲斑塊患者發生率高，血壓及血壓變異和斑塊內新生血管存在相關性。

入組患者84例，平均年齡64.3歲，男性占71.4%，合并高血壓為60.7%，符合頸動脈斑塊流行病學特點。該群體頸動脈斑塊內新生血管檢出率為70.2%，較文獻報道的65%略高[16]，考慮到入組對象選擇及危險因素分布差異，檢出率略有差異是合理的。

表2 回歸分析校正和未校正血管危險因素(VRFs)的SBPmean、SBPcv、DBPmean、DBPcv和NV相關性比值比 (odds ratio，OR)

高血壓是心腦血管病最重要危險因素，血壓水平及血壓變異度增加均提高心腦血管疾病風險。血壓誘發心腦血管事件的可能機制為促進斑塊發展，形成不穩定斑塊，及在血流動力學不穩定情況下促使斑塊破裂，血栓形成并脫落，導致急性心腦血管事件發生[17-20]。斑塊內新生血管是導致斑塊不穩定的重要機制，因此本次研究重點關注血壓及血壓變異和斑塊內新生血管關系。結果發現斑塊內NV組和斑塊內無NV組的年齡及性別存在差異，在校正年齡及性別因素后，收縮壓和舒張壓的平均水平及變異系數均與斑塊內新生血管相關。

血壓水平與頸動脈粥樣硬化關系已得到多個隊列研究證實。KAIHARA等[21]認為家庭血壓監測的最大收縮壓和平均血壓是頸動脈粥樣病變的風險因子，且最大收縮壓預測價值更強。

近年來，血壓變異對心腦血管病預測價值日益得到重視。血壓變異包括24 h晝夜血壓變異(24 h動態血壓變異(ABPM))，家庭監測血壓變異，及隨診間血壓變異(VVV)。不同血壓變異有其不同病理生理機制，不同血壓變異和頸動脈粥樣病變關系已經得到多個隊列研究證實[22]。來自動脈粥樣病變的多種族10 a隨訪隊列研究發現，長期收縮壓變異性增加是動脈粥樣硬化進展的重要危險因素，并獨立于平均血壓水平[12]。NWABUO等[23]研究表明，年青時長期隨診間血壓變異和中年期頸動脈內膜中層厚度(IMT)相關。而短時血壓變異與頸動脈粥樣病變關系也得到證實，一項為期3 a的隊列觀察發現，白天收縮壓變異是頸動脈粥樣病變早期進展的最強預測因子[24]。24 h動態血壓監測結果也表明日間收縮壓變異是原發性高血壓患者發生頸動脈斑塊的強預測因子[25]。但也有不一致的結論，歐洲拉西地平對動脈粥樣硬化的研究認為，在輕度至中度高血壓患者中，頸動脈IMT和心血管預后與治療后的平均臨床或門診收縮壓相關，而與治療期間的門診訪視或24 h血壓變異性無關[26]。本次研究對頸動脈低回聲斑塊患者每日血壓連續監測，發現血壓及血壓變異和斑塊內新生血管相關，該發現為血壓促進斑塊不穩定發展提供證據，為不穩定斑塊防治提供更多依據。

雖然已明確高血壓是頸動脈斑塊及缺血性卒中主要危險因素，但本研究結果進一步指出血壓及血壓變異與斑塊內新生血管關系，為不穩定斑塊防治提供更多依據。隨著斑塊內新生血管檢測新技術發展，如SMI(superb microvascular imaging)技術是新近發展起來的斑塊內新生血管檢測技術，具有無創簡便優勢，可用于斑塊內新生血管評估[27-28]，有理由相信斑塊內NV檢測將有助于更好防治斑塊進展。本研究為小樣本觀察研究，研究結論需要通過更大前瞻隊列驗證。

作者貢獻：陳茂玉、鄭葉祥完成課題構思與設計，鄭志雄、鄭葉祥、陳茂玉負責研究的實施與可行性分析；李冠夏負責頸動脈超聲造影檢測；林細容負責血壓監測及數據收集；鄭葉祥、石智鋒、馬恒章負責患者入組及臨床數據收集、整理及分析；鄭葉祥、石智鋒進行結果分析與解釋，鄭葉祥負責撰寫論文；鄭志雄、陳茂玉對論文進行修訂、審校。

本文無利益沖突。