25-羥基維生素D與腦出血的相關性研究

李洪濤 李 俊

宿遷市第一人民醫院，江蘇 宿遷 223800

腦出血是指原發性非外傷性腦實質內出血，病死率約40%，其發病最常見的原因是高血壓和腦動脈硬化等。流行病學研究表明：腦出血是遺傳及各種傳統危險因素之間相互作用的結果。

維生素D是一種有神經活性的脂溶性類固醇激素，在骨骼與非骨骼疾病中均起到十分重要的作用，同時與腦血管疾病有密切關聯[1]。目前發現維生素D可以減少血管內皮損傷、抑制動脈粥樣硬化：在斑塊形成的早期，單核細胞從動脈內皮細胞之間移入內膜下成為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬脂質轉變為泡沫細胞并開始逐漸凋亡。凋亡細胞發生繼發性壞死，釋放脂質形成壞死核，最終導致管腔狹窄、纖維帽變薄破潰，繼而發生急性心腦血管事件。維生素D代謝產物可促進單核/巨噬細胞分化和減少促炎性細胞因子釋放，從而降低LDL-C在血管壁沉積。同時維生素D通過減少乙?；蜓趸疞DL-C的攝取，抑制泡沫細胞形成，從而減少腦血管病的發生。此外，維生素D還可通過調節腎素-血管緊張素系統、減少T細胞介導的免疫反應來減少高血壓、糖尿病、高脂血癥的發病，進而降低腦血管病的發生率[2-8]。

25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]是維生素D在體內的儲存形式，是臨床常用的衡量血清維生素D水平的指標，體內低25(OH)D水平既提高腦血管的發病率也增加腦血管病患者不良預后的發生率。但25(OH)D與腦梗死的相關性研究較多，在腦出血領域的研究甚少。提高對腦出血的早期預防，可很大程度降低腦出血的發生率，對于改善患者的生活質量具有重要意義。本研究通過回顧性分析對25(OH)D水平與腦出血的相關性進行評估，進而為宿遷地區腦出血的預防與診治提供依據。

1 資料和方法

1．1一般資料收集2016—2020年宿遷市第一人民醫院神經內科住院的111例腦出血患者，130例年齡與性別相匹配的正常體檢人群(來自本院健康體檢中心或因其他原因入院的患者)作為對照，所有入選人員均為江蘇省宿遷市本地漢族人群。病例組均行頭顱CT/MRI明確診斷，符合全國腦血管病會議修訂的診斷標準，并排除最近有顱腦外傷、腫瘤、手術、自身免疫性疾病及嚴重心、肺、腎等疾病，排除軀體疾病、精神疾病史和近期內服用影響維生素D代謝藥物的患者。對照組均無腦卒中病史或冠心病史，所有研究對象均行血糖、血脂等檢查。診斷標準：高血壓：以收縮壓( SBP)≥140 mmHg和(或) 舒張壓(DBP)≥90 mmHg 為高血壓診斷標準或正服用降壓藥物；糖尿?。嚎崭寡?GLU)≥7.0 mmol/L或正服用降糖藥物；吸煙飲酒：正在吸煙飲酒或有吸煙飲酒史；高脂血癥：血清膽固醇≥5.2 mmol/L、三酰甘油≥2.3 mmol/L、高密度脂蛋白≥1.8 mmol/L、低密度脂蛋≥4.9 mmol/L或正服用降血脂藥。

本研究獲得江蘇省醫院倫理委員會批準，受試者均自愿參加本研究，并由患者本人或其指定授權人簽署知情同意書。

1．2實驗方法所有腦出血患者入院24 h內清晨空腹靜脈采血2 mL，對照組門診/病房住院患者采空腹靜脈血，EDTA抗凝；血清低溫離心分離后采用化學發光免疫分析法檢測血清25(OH)D水平，試劑盒使用美國DiaSorin公司提供的25(OH)D定量測定試劑盒(LIAISON 25-OH Vitamin D TOTAL Assay)。血清25(OH)D水平評定標準：血清25(OH)D<49.9 nmpl/L表示維生素D缺乏；50～74.9 nmol/L表示維生素D不足；>75 nmol/L表示維生素D充足[9]。

測定血漿25(OH)D、空腹血糖、總膽固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)以及載脂蛋白A(APOA)、載脂蛋白B(APOB)。

2 結果

2．12組資料對比見表1。腦出血組與對照組在年齡、體質量、性別指數等一般資料上無顯著性差異(P>0．05)，具有可比性；2組生化指標如膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A、載脂蛋白B相比無顯著性差異(P>0．05)。腦出血常見危險因素如收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血糖、TG、高血壓史、吸煙史、飲酒史，腦出血組明顯高于對照組(P<0．05)，本項研究顯示對照組25(OH)D水平明顯高于腦出血組，差異有統計學意義(P<0．05)，此外25(OH)D缺乏更易導致腦出血發生，差異有統計學意義(P<0.05)。

本研究組共有60歲以上老年人169例，血清中25(OH)D缺乏者141例，占83.4%，不足者20例，充足者僅8例，表明宿遷地區60歲以上老年人存在嚴重的25(OH)D缺乏，可能與北方日照時間少、活動少及飲食習慣有關，導致維生素D合成不足。國際移民組織 (International Organization for Migration，IOM) 建議70歲及以上的老年人每天補充VitD 800 IU，既能預防心血管疾病，又不影響鈣、磷的代謝[10]。

2．2腦出血危險因素的二分類Logistic回歸分析見表2。將收集的的16項臨床及實驗資料采用二分類逐步向后Logistic回歸進行分析表明：血清中25(OH)D值可能是除收縮壓、舒張壓、血糖、甘油三酯、高血壓史和飲酒史外腦出血的另一個獨立危險因素β=0.706，OR=2.026，95%CI(0.984～4.175)。

表1 腦出血組與對照組臨床資料對比

表2 二分類逐步向后Logistic回歸分析危險因素

3 討論

腦血管病是一種復雜的由多因素導致的疾病，目前認為維生素D缺乏可能會增加腦血管病發生率、加重神經細胞損害，并對其預后產生不利影響[11-13]。維生素D主要通過以下幾方面來保護腦細胞：(1)抗炎作用：維生素D可通過免疫細胞的維生素D受體(VDR)上調抗炎因子IL-10的表達，下調TNF-α、IL-6等的表達，從而起到抗炎作用。此外，腦損傷后NF-κB的早期活化及高表達可參與繼發性的腦損傷進而導致病情加重，而維生素D通過負反饋調節衰減巨噬細胞中TLR信號通路導致的炎癥反應，抑制NF-κB的激活，達到保護腦細胞的目的[14-19]。(2)抗氧化作用：腦梗死后氧自由基對大腦富含脂肪鏈的生物膜進行攻擊，出現“瀑布狀”脂質過氧化反應，從而引起腦細胞生物膜的破壞，維生素D能上調腦內星形膠質細胞γ-谷氨酰基轉移酶的表達水平，增加谷胱甘肽含量，清除氧自由基，還能增加患者體內的超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)和過氧化氫酶(Catalase，CAT)的活性，進而抑制氧超載及氧化應激反應，對抗過氧化造成的神經元損傷。(3)抗凝作用：維生素D能下調促凝血組織因子、MMP-9以及PAI-1的表達，上調血栓調節素的表達從而起到改善高凝狀態及抗血栓形成的作用[20-26]。

哥本哈根城市心臟研究經過21 a的隨訪觀察發現，腦梗死發病風險隨著血清中維生素D濃度的減少而逐步增加，血清維生素D水平最低的5%的人群較平均水平之上的人群發生腦梗死的比例顯著增高[27]。KOJIMA 等[28]對夏威夷地區8 006名日裔美國人進行了長達34 a的研究發現，血清中低水平的維生素D是腦梗死的獨立危險因素。BENOIT DAUBAIL等[29]對382例腦卒中患者研究發現低維生素D水平可能會增加小于75歲的腦卒中患者發病1年內的病死率。同時研究發現，預后較好的患者血清維生素D水平明顯高于預后差的患者，表明腦梗死后維持血清內維生素D水平正常，不僅有利于患者恢復，同時可以降低患者發病1年內的病死率。然而BARBARAWI等[30]對83 000名平均年齡在65.8歲的參與者的21項臨床試驗的數據進行薈萃分析，一半患者服用維生素D補充劑，一半服用安慰劑。與安慰劑相比，維生素D補充與主要不良心血管事件和心肌梗死的次要終點、卒中、心血管疾病病死率或全因病死率均無相關性，表明補充維生素D可能對改善腦血管病的發病及預后無效。

然而到目前為止，大多數臨床研究都集中在血清25(OH)D水平與腦梗死的相關性上[31-36]，其與腦出血的相關性研究較少，是否有直接相關性、補充維生素D能否有效防治腦出血并改善其預后目前尚無定論。本研究表明血清中25(OH)D值可能與宿遷地區漢族人群的腦出血發病有相關性，可能是除收縮壓、舒張壓、血糖、甘油三酯、高血壓史和飲酒史外的另一個獨立危險因素，同時發現宿遷地區約95.3%的60歲以上老年人存維生素D缺乏或不足的情況，明顯高于全國平均水平，需適當增加維生素D攝入，但仍需要更多的大型臨床試驗加以完善，才能給出一個合適的推薦方案，將可能為腦出血的防治提供新的途徑。