培美曲塞-卡鉑方案聯合安維汀一線方案治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床價值

丁旭萍，王利民

(1.杭州市老年病醫院 呼吸內科，浙江 杭州 310022；2.浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院 呼吸內科，浙江 杭州 310006)

肺癌作為腫瘤相關性死亡的首要疾病之一，嚴重威脅著人類的健康。據世界衛生組織估計，中國每年新增肺癌病例73.3萬例，預計至2025年中國每年診斷肺癌的人數將超過100萬例[1-2]。大多數患者一經診斷即為晚期，已失去手術機會，此時化療的治療價值顯得較為重要。基于鉑類基礎的雙藥聯合方案是晚期非鱗狀細胞型非小細胞肺癌(non-squamous non-small cell lung cancer ，NS-NSCLC)的首選化療方案[3]。近來，以血管內皮生長因子為靶點的治療方案已成為腫瘤治療的主流，其中，人源化單克隆抗體貝伐珠單抗(安維汀)已被美國食品藥品監督管理局批準為治療多種癌癥的血管內皮生長因子拮抗劑。本文回顧性分析美曲塞-卡鉑(pemetrexed-carboplatin，PC)聯合安維汀(avastin)方案和單純PC方案治療晚期NS-NSCLC的有效性和耐受性。

1 資料和方法

1.1 病例收集 收集杭州市第一人民醫院2014年1月—2016年12月接受PC方案加/不加avastin治療的晚期NS-NSCLC患者。入選標準：①年齡≥18歲； ②局部晚期或轉移的新診斷NS-NSCLC患者(根據AJCC/UICC第7版分期標準評級為IIIB-IV期，并通過組織學或細胞學檢查確診)；③東部腫瘤合作組織體能狀態(Eastern Cooperative Oncology Group Performance status,ECOG PS)評分為0～2分；④一線方案為PC方案加/不加Avastin；⑤書面知情同意，依從性良好； ⑥完整的醫療記錄。排除包括病理證實的小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)、混合SCLC或早期NSCLC病例。本研究經過醫院倫理委員會同意。

1.2 治療 所有患者接受至少2個周期(21天/周期)的培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑雙聯化療(卡鉑， AUC=5)，聯合安維汀治療者同時接受安維汀(7.5 mg/kg)。化療2個周期后評估效果。如果治療有效，繼續4～6個周期，然后進行維持治療，直到疾病進展。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床數據 收集包括患者主訴、病史、體格檢查、影像學檢查和實驗室檢查等數據，直至患者出現疾病進展或死亡。采用磁共振成像檢查評估腦轉移患者的顱內反應。

1.3.2 療效 主要療效終點(progression-free survival，PFS)定義為治療開始到腫瘤進展或死亡的時間，即無進展生存期。根據實體瘤反應評估標準(RECIST 1.1)進行療效評價，包括完全反應(complete reaction,CR)、部分反應(partial reaction, PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和進展性疾病(progression of disease,PD)。客觀反應率(objective response rate,ORR)為CR和PR相加人數除以總人數。

1.3.3 治療耐受性 通過不良事件(AEs)的發生率測量治療耐受性，不良事件的發生率根據美國國家癌癥研究所的常見不良反應事件評價標準4.03版(CTCAE 4.03)進行評估，如高血壓、胃腸道穿孔、動脈和靜脈血栓栓塞事件、咯血和出血情況。

1.4 統計分析 應用SPSS 16.0處理數據。采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗明確不同治療組基線特征參數的統計學差異，采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗獲得治療組間PFS生存曲線并進行統計學檢驗。在調整混雜因素后，采用多重Cox回歸法評估安維汀對總體人群和亞組患者PFS的影響。采用卡方檢驗對不同治療組間ORR差異進行統計學檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床基線特征 本研究共收集197例晚期NS-NSCLC患者的臨床資料。其中，接受單純PC方案 105例(PC組)，接受PC+Avastin方案92例(PC+Avastin組)，2組患者年齡、性別、疾病分期、ECOG-PS和表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)驅動突變狀況差異無統計學意義(P>0.05)，而腦轉移情況、胸腔積液特征差異具有統計學意義(P<0.01)。

2.2 療效 PC+Avastin組的PFS中位數(10.98月)長于PC組(6.96月)，差異有統計學意義(P=0.0001)，見圖1。PC+ Avastin組的ORR(66.3%，61/92)高于PC組(19.05%，20/105)，差異有統計學意義(OR：7.89，95%CI：3.68～14.89，P<0.001)。不同化療方案的腦轉移患者中位PFS差異無統計學意義(P=0.23)，ORR差異有統計學意義(P=0.01)，見表1。不同化療方案的胸腔積液患者的中位PFS差異無統計學意義(P=0.82)。

圖1 晚期NS-NSCLC患者接受不同化療方案后的無進展生存期(PFS)比較

表1 不同化療方案的腦轉移患者PFS中位數及ORR比較

2.3 不良事件 通過完整病例記錄統計安維汀相關嚴重不良事件，化療期間沒有觀察到患者出現三級不良事件或任何意外的不良事件。一級或二級不良事件如表2所示，PC+Avastin組報告一級鼻出血7例。

表2 化療期間 I/II級不良事件發生情況(例)

3 討論

以培美曲塞聯合鉑類(順鉑/卡鉑)為基礎的雙藥化療方案，是目前公認的局部晚期或轉移性NS-NSCLC一線治療方案[3-4]。而安維汀(貝伐珠單抗)作為目前唯一被批準用于晚期NS-NSCLC一線治療的抗血管生成制劑，其通過降低血管對大分子的通透性，降低腫瘤間質組織壓力，從而增強化療藥物的輸送并改善化療效果[5]。既往研究均證實聯合貝伐珠單抗的化療方案對晚期NS-NSCLC患者的ORR和PFS均有顯著提高[6-10]。PointBreak研究是首次評估培美曲塞-卡鉑+貝伐珠單抗和紫杉醇-卡鉑+貝伐珠單抗在晚期NS-NSCLC中的療效，并證明2組患者的PFS均有顯著改善。Muniz等[11]對老年晚期NS-NSCLC患者采用PC聯合安維汀的一線治療方案中，6個月PFS為60%，而其研究的主要終點是70%，雖然未達主要研究終點，但認為該方案可行，毒副作用低且未降低受試者的生活質量。盡管ARIES(真實世界數據)在臨床實踐中將貝伐珠單抗的研究擴大到更廣泛的人群，但亞洲人群被排除在外。貝伐單抗在中國NS-NSCLC人群療效的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期研究，評價了貝伐珠單抗與紫杉醇鉑類聯合應用在一個高度選擇的患者隊列中的有效性，顯示貝伐珠單抗在晚期NS-NSCLC患者的臨床益處(PFS 9.2個月)。

然而，上述研究無法解決幾個關鍵問題。首先，這些隊列研究中使用的大多數化療方案是紫杉醇聯合鉑類方案，需要進一步探討培美曲塞聯合鉑類+貝伐珠單抗在晚期NS-NSCLC中的有效性。第二，這些研究沒有包括腦轉移患者，臨床實踐中25%～30%的NSCLC患者合并腦轉移，且腦部也是一個常見的復發部位[11]。有必要探討貝伐珠單抗治療方案對NS-NSCLC腦轉移患者的療效。第三，需要建立一個包括維持治療選擇在內的最佳方案。第四，中國晚期NS-NSCLC合并并發癥患者貝伐珠單抗的安全性有待進一步確定。因此，本研究采用培美曲塞聯合鉑類+貝伐單抗治療晚期NS-NSCLC患者，以評估該方案的有效性和安全性。

本研究結果進一步支持了貝伐珠單抗對晚期NS-NSCLC患者的臨床療效。與單純PC方案相比，PC+Avastin方案具有較長的中位PFS和顯著較高的ORR，且PC+Avastin方案可延長腦轉移患者的PFS，該結果與貝伐珠單抗抑制腫瘤血管生成，改善腫瘤微血管結構，增加血管通透性，減輕腦轉移所致腦水腫的事實具有一定的相關性。此外，接受PC+Avastin治療的患者因腦轉移而獲得持續的顱內緩解。同樣，本研究結果表明PC+Avastin方案可以延長胸腔積液患者的PFS。

此前，AVAPERL(貝伐珠單抗、順鉑和培美曲塞一線治療晚期NS-NSCLC后貝伐珠單抗維持治療使用或不使用培美曲塞的隨機III期臨床試驗)顯示，NS-NSCLC患者術后使用含培美曲塞的貝伐珠單抗維持治療組生存獲益[12]。我們研究同樣證明選擇PC+Avastin患者的中位PFS更長。因此，維持治療可能是NS-NSCLC患者生存的重要因素。此外，在本研究中，僅在7.5 mg/kg貝伐單抗劑量下觀察到一級或二級不良反應。因此，我們從NS-NSCLC患者的臨床實踐中，得出PC+Avastin方案具有較長的PFS。當然，本研究因為屬于回顧性、樣本量小以及單中心研究，可能存在一定的局限性。尚需進一步開展相關方案的前瞻性隊列研究，從而證明我們的結論。

綜上所述，本研究為晚期NS-NSCLC患者的臨床治療提供了重要的臨床經驗。培美曲塞-鉑類聯合貝伐珠單抗的治療方案具有良好的臨床耐受，延長包括胸腔積液或腦轉移NS-NSCLC患者的無進展生存期。