藥物原料產業化策略探討

周玉寶 徐仲軍

摘要：藥物合成工藝是將藥物產品化的一種技術過程，是藥物產業化的橋梁與瓶頸。對藥物合成工藝不斷進行優化、改進，是化學藥物合成工藝研究最重要的內容，不但可以為新藥尋找更好的技術路線和工藝條件，而且對藥品生產的質量、經濟效益、環境效益，都有著至關重要的影響。本文探討了藥物原料產業化的策略，闡述了工藝優化中的細節問題，以促進藥物生產的產業化。

關鍵詞：藥物原料;產業化;合成工藝;優化

藥物合成工藝是將藥物產品化的一種技術過程，是藥物產業化的橋梁與瓶頸。對藥物合成工藝不斷進行優化、改進，是化學藥物合成工藝研究最重要的內容，不但可以為新藥品尋找更好的技術路線和工藝條件，而且對藥物生產的產品質量、經濟效益、環境效益，都有至關重要的影響，進而促進藥物生產的產業化。

1藥物原料產業化的策略

1.1清晰的思路，科學的方法。想要做好工藝，不僅要有清晰的邏輯思路，還要有科學的方法。第一，要先分析該反應的反應機理，只有知道了機理，才能知道如何去改進操作，以期減少雜質的產生。要查閱文獻，參考藥化合成路線，初步找到適合工藝的路線。基本路線確定后，就是對每一個中間體合成方法的優化。一個反應，要想從最初的反應完畢低純度，后處理要做到不需過柱、反應轉化率高、純度高、雜質少且小，這是一個很不簡單的過程。初期，在反應雜質比較多的時候，最好是有LCMS等的分析。對于主要雜質，需要的話可以分離出來鑒定一下。第二，根據反應機理，來確定如何投料。基本確定后，就可以開始篩選溫度、反應投料比例、溶劑、催化劑/堿等。基本這些都篩選好了，反應會得到很大的改善。每一個反應都是有靈魂的，它到底需要何等的配比，需要慢慢琢磨。第三，就是后處理了。反應如何淬滅，用何種溶劑萃取，何種溶劑洗滌，用多少量的溶劑來保證水相損失在可控制范圍。要想不過柱子，得到比較純的產品，對于是固體的產物，結晶是首選。結晶是一門藝術，是工藝的靈魂。一般情況，結晶出來的產品都是很純的，好的話純度一般99%以上，晶型也好。需要篩選結晶溶劑和結晶溶劑比例，以及溫度。一般的操作都是選一個中等溶解度的溶劑，作為良性溶劑，一般加1個體積溶解，然后滴加不良溶劑，2～5體積，使之析晶，過程中可以加入晶種，降低溫度來幫助析晶。第四，得到純度高的產品后，就是考慮收率的問題了，這需要細致的去考慮各個操作，比如溶劑用量，水相殘留，結晶后結晶母液殘留等等。只有及時可靠的分析數據支撐，才能清晰的了解、改進操作。

1.2優化合成工藝，做穩定性實驗。藥物研發進入臨床一期，需要大量的產品來滿足臨床研究，就需要對工藝進行詳細的研發及優化，以期能夠在工廠大量生產（1～100kg級別）。進入臨床二期三期，就需要對工藝進行深一步細致研發，要求工藝簡單、穩定、規范化，以達到最后的商業化生產。工藝從研發優化到生產的基本流程，所采購的主原料是否正確，LCMS和1HNMR進一步鑒定確認。按照產物分析方法，測定其純度、重量含量，以及雜質大小和位置。輔料以及用到的溶劑按照產物分析方法進行定位。若反應產生比較大的雜質，則需要從結構上分析反應機理，一定要知道反應機理，并大概寫出可能的副產物，并改進。通過過柱等手段首先拿到較純的產品，送分析做定位和標準品。進一步優化工藝，并作穩定性實驗，采集相應數據。延長反應時間的穩定性，如果有滴加操作，要有延長滴加時間的穩定性.如有萃取，要有分層穩定性、后續有濃縮.要有濃縮穩定性、如有打漿，要有打漿穩定性等。

1.3做好反應參數的優化。一方面考慮該反應要達到適當的反應值，另一方面要考慮在規模化生產時，減少反應設備占用時間，兩者之間要達到一種平衡。加入催化劑能縮短反應時間。在實驗室中，要考察反應條件，來預測在規模化生產時，可能出現的問題，如產品分解等，以及其他可能需要優化的條件，反應濃度、催化反應的配體、反應的pH值等。

1.4工藝優化改進案例分析。以異戊巴比妥、苯巴比妥為例，巴比妥類藥物通常為白色結晶或結晶性粉末。在空氣中穩定。一般微溶或極微溶于水，易溶于乙醇、乙醚，在氯仿中溶解。在原來路線基礎上，對工藝進行了優化改進：將乙醇鈉加入反應混合物中，避免副產物的產生，提高反應收率，從而降低成本;采用經濟原料碳酰二胺過量和滴加乙醇鈉時回收乙醇，促進反應正向進行。

2工藝優化中的細節問題

工藝優化中要注意細節，追求路線的簡捷，不能以犧牲藥物的質量為代價，必須在確保藥物的純度等關鍵指標的前提下，去考慮合成路線的長短、工藝過程的難易等因素。

研發要注意工藝的PMI，一般好的工藝要求PMI低于50，20-30為佳。反應體積最好小于10V，若大于10V，則最好再繼續優化一下，特殊的反應除外。對于反應中控點控制，一般要求原料要小于1%。每一步的雜質越小越好，越少越好。對于主要雜質，一般都要求做雜質鑒定。對于API，HPLC中大于0.02%的雜質都要求做雜質分析，鑒定結構。特別是最終產品。

在生產選擇反應釜的時候，一定要提前核算自己反應和后處理體積數，以便選擇合適的反應釜，避免生產中途碰到棘手的突發情況。例如，一次生產中，我們生產反應體積7V，后處理體積40V，投料20kg。由于工廠反應釜安排比較緊張，結果最后給安排了一個3000L的反應釜。大家對這個小細節沒注意，直到生產投料完畢，加完溶劑才發現，3000L的反應釜最小攪拌體積都在200L，我們生產的體積太小，攪拌槳根本攪拌不到。好不容易通過反應釜底閥通氮氣鼓泡，把這個問題解決了，又發現溫度計探頭探不到。好在是低溫，工藝做的比較好，工藝比較穩定，根據經驗和上面溫度計測控的數據，硬是反應完畢了，也沒有變質。可見，做工藝要注意各種細節，前期研發的一個小細節，可能在生產中就問題百出，也說明把工藝做穩定的重要性。

對于使用不銹鋼反應釜的反應，要做不銹鋼腐蝕測試。在小試反應中加入不銹鋼片，驗證反應有沒有問題，查看不銹鋼片有沒有被腐蝕。對于打漿的產品，需要選擇過濾方式，是壓濾還是甩濾。對于甩濾，不要使用正庚烷等低沸點易爆的溶劑。

綜上所述，在設計藥物合成工藝路線時，路線要盡量簡捷，以最少的反應步驟，完成藥物分子的構建，盡量使用高選擇性反應，減少副產物的生成，促進藥物生產的產業化。

參考文獻

[1]張君成.化學藥物制劑處方及工藝研究[J].化工管理.2020，（3）.

[2]李靜.藥物制劑工藝開發與產業化研究[J].東方藥膳.2020，（4）.

[3]徐珊珊.影響藥物制劑穩定性因素分析及對策[J].商品與質量.2019，（8）.