高血壓腦出血行神經內鏡微創術患者血清NSE Cys-C水平與預后的相關性研究

呂國偉 姜 羽 辛孟杰 張文進 張 輝△ 朱旭強

1)鄭州大學附屬鄭州中心醫院，河南 鄭州 450000 2)鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

高血壓在世界各國的患病率高達10%～20%，而高血壓腦出血(hypertensive intraceerebral hemorrhage，HICH)是高血壓的并發癥，占急性腦血管病的20%～30%。患者通常因勞累或情緒波動而引起腦出血，表現為突然頭痛或昏迷、眩暈、嘔吐、失語，甚至意識障礙[1]。高血壓腦出血發作急，出血后病情進展迅速，血腫因占位效應不僅會導致腦實質的物理損傷，還會造成周圍組織水腫，并引發繼發性感染及損傷，不利于神經功能恢復，病死率和致殘率極高，給患者及其家庭帶來沉重負擔[2-3]。外科手術能夠改善HICH患者情況，傳統開顱手術具有良好清除血腫作用，但手術創面較大，且其對腦組織損傷較大，術后并發癥多。而神經內鏡下的微創手術能提供優質的術野保障，且腦組織損傷小，是清除顱內血腫、降低顱內壓的有效方法，且能縮短手術時間、操作方便，對人體創傷小，不良反應較少，有利于術后恢復[4-5]。

神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是一種特異性蛋白質，存在于生物體的糖酵解代謝過程中，且NSE不與細胞內肌動蛋白結合，正常情況下血細胞中的NSE比腦內至少低30倍[6-7]。當發生腦損傷時，血腦屏障通透性增加，神經元纖維破裂，細胞膜的完整性被破壞，NSE從缺氧、缺血的細胞內釋放進入血液[8]。研究表明血NSE含量與腦血管病、顱腦損傷、腦炎等疾病相關，能有效反映腦損傷程度[9]。胱抑素C(Cystatin C，Cys-C)是重要的蛋白酶，由機體有核細胞產生，參與細胞內外蛋白水解的調控，能抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，廣泛存在于各種體液中，在血液中濃度較為穩定，是較為理想的反映腎小球濾過率的內生標志物[10]。近年來研究表明Cys-C也與心腦血管疾病相關，有研究表明Cys-C升高是大量腦出血的獨立危險因素，也有研究表明Cys-C與血壓之間存在一定的關系[11-12]。HICH發生時促進了動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的發展，而有研究表明Cys-C在多個環節參與血管病變，使淀粉樣病變蛋白沉積，從而引發血管病變，加重AS的進展，影響HICH患者預后[13]。本文回顧性分析神經內鏡微創術后HICH患者預后的危險因素及手術對血清NSE、Cys-C影響，以期為改善患者預后提供參考。

1 資料與方法

1．1一般資料回顧性分析2016-01—2019-01鄭州大學附屬鄭州中心醫院高血壓腦出血患者78例，均行神經內鏡微創手術。納入標準：(1)符合高血壓腦出血診斷標準，并經頭顱CT檢查證實；(2)發病至入院時間24 h內；(3)無其他腦血管疾病史。排除標準：(1)繼發性高血壓或顱內腫瘤患者；(2)存在凝血機制、神經功能障礙者；(3)卒中出血、腦血管畸形等引發腦出血者；(4)伴精神疾病者；(5)存在心、肺、腎或惡性腫瘤者。其中男43例，女35例，年齡52～71(60.13±3.42)歲；高血壓病程4～12(7.86±2.13)a。本研究經醫學倫理委員會同意。

1．2手術方法患者均行神經內鏡微創術：采取全麻，CT掃描確定血腫部位，采用電鉆進行顱骨鉆孔，將硬膜“十”字剪開，對局部腦組織進行電凝，導入鏡鞘及內鏡，對血腫塊進行穿刺，將血腫塊吸出，吸出過程內鏡隨血腫位置進行調整，并充分止血，遇到較硬血塊將其夾碎吸出。采用生理鹽水沖洗血腫腔，在血腫腔放置止血材料，縫合頭部。術前微創切口設計、術后血腫清除情況及手術前后CT檢查見圖1。

1．3觀察指標(1)2組NSE與Cys-C比較：所有患者于術前、術后7 d清晨采集靜脈血，離心10 min，取上層血清，采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測血清Cys-C水平，采用ELISA法檢測血清中NSE，試劑盒購自北京博奧生物科技有限公司，操作均按照說明書進行。(2)預后：術后3個月采用電話或門診模式對患者進行隨訪，參照格拉斯哥預后量表[14](Glasgow outcome scale，GOS)對觀察組患者預后進行評分。1分：死亡；2分：植物生存；3分：重度殘疾，需照料日常生活；4分：輕度殘疾，可獨立生活；5分：恢復良好。將術后4～5分49例為預后良好組，1～3分29例為預后不良組。(3)入院昏迷指數[15]：入院時所有患者采用格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)進行昏迷評分，正常人昏迷指數滿分15分，昏迷程度越重者昏迷指數越低。輕度13～14分，中度9～12分，重度3～8分。

圖1 患者術前微創切口設計(A)、術中血腫清除情況(B)及手術前后CT檢查(C、D) A：術前血腫定位，微創切口設計；B：微創神經內鏡下血腫清除情況，黑色尖頭所指為血腫位置；C：右側顳頂葉出血術前CT；D：術后2 h頭顱CT顯示血腫完全清除，引流管位于血腫腔內Figure 1 Preoperative minimally invasive incision design (A)，intraoperative hematoma removal (B) and CT images before and after surgery (C，D)

2 結果

2．12組患者術前及術后血清NSE與Cys-C水平比較術后患者血清NSE、Cys-C水平均下降，且預后良好組均低于預后不良組(P<0.05)。見表1。

表1 2組術前、術后血清NSE與Cys-C水平比較

2．2術后血清NSE、Cys-C預測患者預后不良的ROC分析采用術后血清NSE、Cys-C預測患者預后不良時，兩項指標聯合的AUC最大為0.836，高于單一的NSE、Cys-C的0.788、0.737(P<0.05)。見表2、圖2。

2．3預后不良的單因素分析2組患者性別、出血部位、血腫形態均無明顯差異(P>0.05)，在年齡、出血量、出血破入腦室、入院時GCS評分、NSE、Cys-C方面有明顯差異(P<0.05)。見表3。

表2 術后血清NSE、Cys-C預測患者預后不良的ROC分析

圖2 NSE及Cys-C評估預后的ROC曲線Figure 2 ROC curves of NSE and Cys-C for assessing prognosis

2．4預后不良的多因素分析以預后結果為因變量(預后良好為0，預后不良為1)，將單因素中差異存在統計學意義的因素(年齡、出血量、出血破入腦室、入院時GCS評分、術后NSE、術后Cys-C)作為自變量，并進行賦值，年齡(<60歲=0，≥60歲=1)，腦出血量(<50 mL=0，≥50 mL=1)，出血破入腦室(否=0，是=1)，入院時GCS評分(>6分=0，≤6分=1)，NSE(<10.827 μg/mL=0，≥10.827 μg/mL=1)，Cys-C(<1.545 mg/L=0，≥1.545 mg/L=1)，并將其納入Logisitic回歸模型中，回歸方程為0.721×年齡+0.634×出血量+0.412×出血破入腦室+0.356×入院時GCS評分+0.548×NSE+0.482×Cys-C，結果顯示年齡≥60歲、出血量≥50 mL、出血破入腦室、入院時GCS評分≤6分、術后NSE≥10.827 μg/mL、Cys-C≥1.545 mg/L是患者預后不良的獨立危險因素。見表4。

表3 預后不良的單因素分析

表4 預后不良的多因素分析

3 討論

近年來HICH的發病率逐漸升高，大多HICH患者出血部位在腦實質內，大量血腫會壓迫周圍腦組織，造成大腦缺血，且血腫代謝產物會引起繼發性傷害。HICH病死率高達52%，80%的生存者存留不同程度殘疾，嚴重影響患者的生活質量[16]。神經內鏡微創術能有效清除血腫，發揮止血作用，降低顱內壓，促進大腦血流供應，同時避開重要神經及大血管區域，減少腦組織損傷，降低術后神經功能損傷程度，并降低手術時間，減少感染，有利于患者預后[17-18]。但仍有部分患者存在預后不良情況，因此分析影響患者預后不良的危險因素，并尋求能夠預測預后情況的血清學指標尤為重要[19]。

NSE屬于烯醇化酶，正常情況下體液中的NSE含量很低，而當腦組織損傷時血腦屏障被破壞，NSE不與細胞內肌動蛋白結合，釋放入腦脊液，從而進入血液循環[20]。研究顯示NSE是神經元損傷最靈敏的指標，在腦血管疾病、腦損傷中均能評估患者神經損傷程度及預后[21-22]。本研究中術后2組血清NSE水平均下降，且預后良好組高于預后不良組，多因素分析顯示術后NSE≥10.827 μg/mL是患者預后不良的獨立危險因素，說明神經內鏡微創術能改善患者HICH病情，降低NSE水平，而術后NSE水平較高患者提示預后不良。神經內鏡微創術后患者血腫清除，血腫分解釋放毒性物質減少，緩解顱內缺血情況，神經元功能逐漸恢復，NSE水平較治療前下降[23]。研究表明變性、壞死的腦神經細胞越多，出血量越大，NSE釋放的越多，血清中NSE濃度越高，提示預后不良[24]。還有學者[25]動態監測HICH患者術前術后的NSE水平，在第7天血清NSE水平明顯下降，提示預后良好，而第1、3、7天血清NSE水平變化不大，患者可能留下嚴重殘疾。因此臨床應注意監測患者術后NSE水平。

Cys-C是蛋白酶抑制劑，產生于機體所有的有核細胞，在血液中濃度一般較穩定。研究表明[26]炎癥介質及腦損傷刺激血管壁，而使血管損傷處的半胱氨酸蛋白酶過度表達，使得Cys-C水平上升。Cys-C在血管損害中起重要作用，會損傷血管內皮細胞及平滑肌增生，研究表明HICH引發AS[27]，AS使組織蛋白酶活躍表達，而作為組織蛋白酶抑制物的Cys-C，其水平也隨之上升。本研究中2組血清Cys-C水平均下降，且預后良好組高于預后不良組，多因素分析顯示術后Cys-C≥1.545 mg/L是患者預后不良的獨立危險因素，說明神經內鏡微創術能降低患者Cys-C水平，而術后Cys-C水平仍較高患者，表明其神經元損傷嚴重，存在殘疾甚至死亡風險，預后不良。研究表明Cys-C水平高者更容易發生不良預后，應加強對Cys-C的監控[28]。還有研究表明Cys-C水平與腦損傷體積有關，腦出血后機體血液循環障礙，內分泌功能紊亂，出現應激反應，使腎小球濾過率降低，降低了Cys-C的排出量，嚴重影響患者腎功能，從而導致預后不良[29]。因而Cys-C水平能成為患者預后的預測指標，臨床應予以監控。采用術后血清NSE、Cys-C預測患者預后不良時，兩項指標聯合的AUC最大為0.836，高于單一的NSE、Cys-C，說明聯合預測效果更好。

本研究顯示年齡≥60歲、腦出血量≥50 mL、出血破入腦室、入院時GCS評分≤6分是患者預后不良的獨立危險因素，年齡較大患者身體功能及免疫較差，影響患者術后恢復；而出血量較多影響患者腦脊液循環，病情惡化，導致預后較差[30]。血塊破入腦室會加重腦水腫，并損害患者的中樞神經系統，增加病死率。大部分研究均認為意識狀態是HICH患者預后的關鍵，當其評分較低時預后較差[31]，因而當HICH患者出現癥狀時應及時就醫并及早進行手術。

神經內鏡微創術能有效降低HICH患者血清NSE、Cys-C水平，兩項指標聯合預測預后不良的效能最佳。多因素分析表明年齡≥60歲、腦出血量≥50 mL、出血破入腦室、入院時GCS評分≤6分、術后NSE≥10.827 μg/mL、Cys-C≥1.545 mg/L是患者預后不良的獨立危險因素。而當患者出現先兆癥狀時應及時就醫，同時臨床應重視監測患者NSE、Cys-C水平，從而進行針對性治療，促進患者術后恢復，改善預后。