去甲腎上腺素預防剖宮產腰硬聯合麻醉后低血壓的90%有效 劑量的臨床研究

沈 婷，徐 韜，鄭 靜，安小虎，徐子鋒，柴 靜

上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院麻醉科，上海市胚胎源性疾病重點實驗室, 上海 200030

許多報道[1-4]證實預防性應用血管收縮藥物減少產科蛛網膜下腔聯合硬膜外麻醉（腰硬聯合麻醉）后低血壓的發生是可行的，并被許多國家的麻醉協會作為剖宮產蛛網膜下腔麻醉（腰麻）后的常規操作編入指南。然而在我國，產科腰麻或者腰硬聯合麻醉后預防性應用血管收縮藥物仍在探索過程中，尚未作為產科麻醉的常規操作。

去甲腎上腺素不僅有較強的α-腎上腺素受體激動作用，而且還能一定程度上激動β-腎上腺素受體[5]。與僅有α-腎上腺素受體激動作用的去氧腎上腺素相比，較少引起產婦心率減慢以及心排量下降[5-7]，這一特點使其可能更適合治療或預防剖宮產腰麻后的低血壓。

本項前瞻雙盲序貫臨床研究旨在明確單次靜脈推注去甲腎上腺素用于預防剖宮產婦腰硬聯合麻醉后低血壓的90%有效劑量（90% effective dose，ED90），并觀察其可行性。

1 對象與方法

1.1 研究對象及其一般資料收集

本研究經上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院研究倫理委員會同意，并在http://www.chictr.org.cn 進行臨床試驗登記后（登記號：INR-1800016213）開始試驗。2018 年1 月—8 月期間總共49 位產婦參與研究，所有產婦均簽署知情同意書。入選標準：年齡18 ～40 歲， 單胎頭位，足月（孕周≥37 周），美國麻醉醫師協會（America Society of Anesthesiologists，ASA）分級Ⅱ級，行擇期剖宮產的產婦。排除標準：有腰硬聯合麻醉絕對和相對禁忌證；對去甲腎上腺素及局部麻醉藥物過敏；術前合并高血壓、子癇前期、心肺疾病的產婦；有胎兒宮內窘迫、胎兒畸形的產婦；行急診剖宮產的產婦。收集產婦的一般情況資料，包括年齡、體質量、身高、孕周、胎次、產次、心率（heart rate，HR）基礎值、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）基礎值、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）基礎值。

1.2 研究方法

手術前一日指導產婦從午夜開始禁食。進入手術室后，使用18G 套管針開放左前臂靜脈，并用乳酸林格溶液按1 mL/min 的速度維持靜脈開放。行常規連續心電圖、無創血壓、氧飽和度監測，設置無創血壓測量間隔時間為2 min。安靜狀態下，以前2 次血壓和心率的平均值作為基礎值。如果產婦的基礎收縮壓高于140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），則該產婦被排除出組。腰硬聯合麻醉均由10 年以上工作經驗的主治及主治以上醫師實施。產婦右側臥位，選取腰3-4 間隙，使用17G Tuohy 硬膜外穿刺針經旁正中入路進行硬膜外穿刺。確定進入硬膜外腔后，再用27G Whitacre 穿刺針經由硬膜外針實施蛛網膜下腔穿刺，見腦脊液回流后注入0.75%羅哌卡因（阿斯利康，批號為LBHP）10.5 mg[8]。退出腰麻針，置入硬膜外導管，深度3 cm。產婦平臥后，通過硬膜外導管注入2%利多卡因（山東華魯制藥，批號為C1708242）5 mL。同時加快乳酸林格溶液滴速至1 mL/ （kg·min）直至胎兒娩出。如果蛛網膜下腔注藥后3 min 麻醉平面低于胸6（使用針刺測試麻醉平面，以疼痛消失平面為準），則通過硬膜外導管再次加入2%利多卡因5 mL。如果手術開始前產婦的麻醉平面仍低于胸6，則該產婦被排除出組。胎兒娩出后即刻，由產科醫師采集臍帶靜脈血1 mL 用于血氣分析。血氣分析采用i-STAT1 300G 血氣分析儀和i-STAT CG4+血氣片（美國雅培）。

重酒石酸去甲腎上腺素（上海禾豐制藥有限公司，生產批號08190302）由特定的研究人員在麻醉前10 min 準備妥當，即將預設劑量的藥物稀釋至5 mL。麻醉醫師和參與研究的產婦均對所用藥物的劑量未知。去甲腎上腺素在產婦平臥后即刻通過套管針快速注入靜脈。低血壓定義為收縮壓低于基礎值的80%。如果產婦發生低血壓，由麻醉醫師間斷靜脈給予事先準備的去甲腎上腺素，每次6 μg[9]（稀釋至2 mL），直至收縮壓高于基礎值的80%。產婦心率減慢定義為心率小于50 次/min，心率減慢時給予阿托品0.5 mg 糾正。高血壓定義為收縮壓升高大于基礎值的120%，發生后根據情況對癥治療。

根據Ngan Kee[10]的研究確定去甲腎上腺素的劑量范圍為4 ～12 μg。第一個產婦使用的去甲腎上腺素劑量為4 μg[9]。根據偏倚錢幣（biased coin design，BCD）序貫法，接下來的產婦所用去甲腎上腺素的劑量取決于之前產婦對所用去甲腎上腺素劑量的反應。如果收縮壓下降超過基礎值的20%以上，則認定所用去甲腎上腺素的劑量不夠，判定為失敗。下一個產婦使用的劑量增加1 μg，封頂劑量為12 μg；如果12 μg 去甲腎上腺素失敗，則下一個產婦仍然使用12 μg。如果在胎兒娩出前，所用的去甲腎上腺素劑量能維持產婦血壓不低于基礎值的80%，則認定此劑量成功。下一個產婦所用劑量由計算機軟件根據概率分配為減少1 μg（概率為1/9），或維持原有劑量（概率為8/9），最低劑量為4 μg。此軟件由統計專家根據BCD 序貫法用Excel 2016 軟件編程所得，并只能由準備去甲腎上腺素劑量的研究人員使用和保管數據，研究對象和麻醉醫師對所用去甲腎上腺素的劑量都未知，以此保證研究的雙盲性質。

主要觀察指標為單次靜脈推注預防劑量的去甲腎上腺素是否能維持產婦收縮壓高于基礎值的80%直至胎兒娩出。次要觀察指標：①產婦結局，包括頭暈、胸悶、惡心（以上都由麻醉醫師根據產婦主訴進行記錄），以及嘔吐、心動過緩、阿托品使用、補救性去甲腎上腺素使用情況和去甲腎上腺素使用總量、繼發性高血壓、麻醉阻滯平面、靜脈補液總量。②新生兒結局，包括麻醉至胎兒娩出時間、切開子宮至胎兒娩出時間、臍帶靜脈血氣分析[pH 值、氧分壓（PO2）、二氧化碳分壓（PCO2）、堿剩余（BE）、碳酸氫根（）離子濃度、血氧飽和度（SO2）、新生兒出生體質量、1 min 和5 min Apgar 評分。

1.3 樣本量的確定和統計學分析

本研究根據BCD 序貫法估計預防性靜脈推注去甲腎上腺素ED90。研究[10]顯示，此類研究方法一般納入20 ～40 個病例能計算出一個穩定的估計值。因此本研究選擇最終納入40 例產婦進行觀察。研究中對于去甲腎上腺素預防產婦低血壓的ED90及其95%CI 使用Isotonic 回歸分析法進行估算[11-12]，并由統計專家使用R 語言（3.4.4版）編程后計算得出。

采用SPSS 18.0 統計軟件。除去甲腎上腺素總量用M（Min ～Max）表示外，定量資料用±s 表示，等級資料用M（Q1，Q3）表示，定性資料用頻數（百分率）表示。

2 結果

2.1 產婦的一般情況

2018 年1 月—8 月，共招募79 位擇期行剖宮產手術的產婦，其中22 例不符合入選標準，8 例拒絕參加研究，共排除30 例，余49 例納入研究。研究過程中，有3 例腰麻羅哌卡因劑量錯誤，3 例給予錯誤去甲腎上腺素劑量，2 例靜脈通路不暢或套管針脫出，1 例麻醉后給予鼻導管吸氧，以上9 例均被剔除，最終對40 例產婦的數據進行統計分析。產婦的一般情況見表1。

表1 產婦的一般情況Tab 1 Maternal characteristics

2.2 產婦對預防性使用去甲腎上腺素的反應

圖1 顯示連續40 位產婦對預防性使用不同劑量去甲腎上腺素的反應，表2 顯示產婦對各個劑量去甲腎上腺素的反應以及相鄰合并算法調整后的反應（pooled-adjacentviolators algorithm-adjusted response，PAVA-adjusted response）。使用Isotonic 回歸分析法計算出靜脈推注去甲腎上腺素預防產婦低血壓ED90為［10.85（95%CI 9.20 ～11.67）］ μg。

圖1 產婦的順序及其對相應去甲腎上腺素劑量的反應 Fig 1 Maternal allocation sequence and the response to the assigned doses of norepinephrine

表2 對去甲腎上腺素各劑量的反應及PAVA-調整后的反應Tab 2 Observed and PAVA-adjusted response to norepinephrine

2.3 產婦和新生兒結局

表3 所示為產婦結局。有1 例產婦出現頭暈，3 例出現胸悶，4 例出現惡心；8 例產婦需要補救性使用去甲腎上腺素，發生率為5.0%，去甲腎上腺素使用總量范圍為7 ～17 μg；麻醉最高阻滯平面中位數為胸3（T3）。無產婦出現嘔吐、心動過緩、繼發性高血壓及補救性使用阿托品。

表4 所示為新生兒結局。由于技術原因有1 例新生兒臍靜脈血未獲得。臍靜脈血氣分析結果如表4 所示，所有新生兒1 min 及5 min Apgar 評分均為10 分。

表3 產婦結局Tab 3 Maternal outcomes

Continued Tab

表4 新生兒結局Tab 4 Neonatal outcomes

3 討論

越來越多的研究證實去甲腎上腺素對于剖宮產術中腰麻后低血壓的治療有著重要的意義。去甲腎上腺素與傳統的去氧腎上腺素相比，在維持血壓的同時，對產婦的心率和心輸出量影響較小，這些優勢使得去甲腎上腺素有望成為產科麻醉的一線升壓藥物。然而，目前去甲腎上腺素在產科麻醉中并未得到廣泛使用，且既往對于其在產科麻醉中使用的研究多以治療為主，鮮有使用去甲腎上腺素預防腰麻后低血壓的研究報道。本研究擬通過Isotonic 回歸的方法對單次靜脈推注去甲腎上腺素用于預防剖宮產術中腰硬聯合麻醉后低血壓的ED90進行研究。

本研究發現單次靜脈推注去甲腎上腺素用于預防剖宮產術中腰硬聯合麻醉后產婦低血壓的ED90為［10.85（95%CI 9.20 ～11.67）］ μg。此劑量要大于Onwochei 等[9]的研究結果，但根據Ngan Kee 等[10]的研究，將此劑量運用于產婦仍在安全范圍內。Onwochei 等[9]的研究發現間斷靜脈推注去甲腎上腺素可以用于預防腰硬聯合麻醉后產婦低血壓的發生，推薦每次靜脈推注去甲腎上腺素ED90為［5.8（95%CI 5.01 ～6.59）］ μg。此劑量雖明顯小于本研究的結果，但在他們的研究中使用的去甲腎上腺素總量范圍是6 ～78 μg，最大劑量要遠遠大于本研究中所用去甲腎上腺素的總量。這可能是由于2 項研究中采用了不同的用藥方式。通過間斷靜脈推注去甲腎上腺素維持產婦血壓雖然更符合產婦和胎兒生理，但這種方法需要根據血壓情況反復加藥，不便于臨床推廣。本研究在Onwochei等[9]研究的基礎上，改良設計，對單次靜脈推注去甲腎上腺素預防產婦低血壓的可行性進行了研究。值得注意的是，在Onwochei 等[9]的研究中發現多例繼發性高血壓。而在本研究中僅有2 位產婦在預防性運用去甲腎上腺素后發生高血壓，2 人的收縮壓均未超過160 mmHg，且均在3 min 內恢復正常，并無高血壓的相關不適主訴，如頭痛或惡心等。進一步分析發現，這2 位產婦均為麻醉阻滯效果不佳的病例，手術開始前阻滯平面均低于胸6，最終被排除。此外，不少運用血管收縮藥物預防腰麻后低血壓的研究[13-14]都報道有一定的藥物所致高血壓的發生。因此，我們建議在預防性運用去甲腎上腺素之前，首先明確麻醉效果可以進一步降低此類不良反應的發生。

Loubert 等[15]的研究發現，去甲腎上腺素可以通過胎盤，促進子宮血管收縮，減少胎盤血供，加重出生后的缺血缺氧狀態。有國內研究[16-19]顯示胎兒娩出前持續泵注去甲腎上腺素可以有效緩解腰麻后低血壓的發生，但其輸注總量明顯高于本研究。本研究中所有新生兒的1 min 和5 min Apgar 評分都為10 分，臍帶靜脈血血氣分析各項指標也未提示有嚴重的酸堿失衡；可見短時間內應用少量去甲腎上腺素可能對胎兒較為安全，但仍需要進一步研究 確認。

在本研究中，我們發現通過單次靜脈推注去甲腎上腺素[ED90=10.85 （95%CI 9.20 ～11.67） μg］可以用于預防產婦剖宮產術中低血壓的發生，且不易造成高血壓、心動過緩等藥物繼發性的不良反應，同時也不易對新生兒結局造成影響。為了便于臨床運用，可以考慮單次靜脈推注去甲腎上腺素11 μg 預防產婦低血壓的發生。本研究結果有望對去甲腎上腺素在產科麻醉中的使用提出新的思路，推廣其在產科中的應用。

參·考·文·獻

[1] 楊剛, 羅興均, 余伶俐, 等. 恒速泵注甲氧明預防剖宮產腰-硬聯合麻醉后低血壓的效果觀察[J]. 山東醫學, 2014, 54(48): 54-55, Ⅱ.

[2] 李鄂安, 張穎研, 王合意, 等. 不同劑量鹽酸甲氧明靜脈注射對腰硬聯合麻醉下剖宮產婦及新生兒的影響[J]. 臨床醫藥文獻電子雜志, 2015, 2(21): 4392-4393, 4396.

[3] 韓旭東, 耿智隆, 范坤, 等. 不同劑量去氧腎上腺素預防性泵注對腰麻下擇期剖宮產產婦血流動力學的影響[J]. 國際麻醉學與復蘇雜志, 2015, 36(10): 904-908.

[4] 聶麗霞, 王翔, 劉保江. 不同劑量甲氧明與麻黃堿聯合預注對剖宮產母嬰的影響[J]. 國際麻醉學與復蘇雜志, 2015, 36(5): 412-416.

[5] Loubert C. Fluid and vasopressor management for Cesarean delivery under spinal anesthesia: continuing professional development[J]. Can J Anaesth, 2012, 59(6): 604-619.

[6] Allen TK, George RB, White WD, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of four fixed rate infusion regimens of phenylephrine for hemodynamic support during spinal anesthesia for cesarean delivery[J]. Anesth Analg, 2010, 111(5): 1221-1229.

[7] Heesen M, K?lhr S, Rossaint R, et al. Prophylactic phenylephrine for Caesarean section under spinal anaesthesia: systematic review and meta-analysis[J]. Anaesthesia, 2014, 69(2): 143-165.

[8] Chen XZ, Chen H, Lou AF, et al. Dose-response study of spinal hyperbaric ropivacaine for cesarean section[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2006, 7(12): 992-997.

[9] Onwochei DN, Ngan Kee WD, Fung L, et al. Norepinephrine intermittent intravenous boluses to prevent hypotension during spinal anesthesia for cesarean delivery: a sequential allocation dose-finding study[J]. Anesth Analg, 2017, 125(1): 212-218.

[10] Ngan Kee WD. A random-allocation graded dose-response study of norepinephrine and phenylephrine for treating hypotension during spinal anesthesia for cesarean delivery[J]. Anesthesiology, 2017, 127(6): 934-941.

[11] Stylianou M, Flournoy N. Dose finding using the biased coin up-and-down design and isotonic regression[J]. Biometrics, 2002, 58(1): 171-177.

[12] Pace NL, Stylianou MP. Advances in and limitations of up-and-down methodology: a précis of clinical use, study design, and dose estimation in anesthesia research[J]. Anesthesiology, 2007, 107(1): 144-152.

[13] Tanaka M, Balki M, Parkes RK, et al. ED95 of phenylephrine to prevent spinalinduced hypotension and/or nausea at elective cesarean delivery[J]. Int J Obstet Anesth, 2009, 18(2): 125-130.

[14] Lee HM, Kim SH, Hwang BY, et al. The effects of prophylactic bolus phenylephrine on hypotension during low-dose spinal anesthesia for cesarean section[J]. Int J Obstet Anesth, 2016, 25: 17-22.

[15] Loubert C, Gagnon PO, Fernando R. Minimum effective fluid volume of colloid to prevent hypotension during Caesarean section under spinal anesthesia using a prophylactic phenylephrine infusion: an up-down sequential allocation study[J]. J Clin Anesth, 2017, 36: 194-200.

[16] 侯杰, 楊芳, 劉志恒. 去甲腎上腺素預防腰硬聯合麻醉下剖宮產低血壓對母嬰的影響[J]. 嶺南現代臨床外科, 2018, 18(6): 688-692.

[17] 尹靈子, 李銀. 擇期剖宮產蛛網膜下腔麻醉后使用去甲腎上腺素與取樣腎上腺素預防低血壓的比較[J]. 智慧健康, 2018, 4(15): 44-47.

[18] 黃麗霞, 黃紹農, 吳澤偉. 麻黃素、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素預防剖宮產手術腰麻后低血壓的效果及對新生兒影響的比較[J]. 海南醫學院學報, 2019, 25(3): 221-224.

[19] 王仕紅, 李云龍. 小劑量去甲腎上腺素預防腰硬聯合麻醉下急診剖宮產術中低血壓的臨床觀察[J]. 北方藥學, 2019, 16(10): 51-52.