口腔黏膜瘙癢癥的病因與治療

陶慧騫 但紅霞

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心

口腔黏膜病國家臨床重點專科 中國醫學科學院口腔黏膜癌變與防治創新單元

四川大學華西口腔醫院黏膜病科 成都610041

瘙癢是一種可激發搔抓欲望的主觀感覺，為痛覺感受器受到較弱刺激時的特殊反應。瘙癢本身可以作為一種疾病或綜合征。發生于口腔黏膜的瘙癢癥狀稱為口腔黏膜瘙癢癥。

1 概述

口腔黏膜瘙癢癥可發生于口腔黏膜的任何部位，多表現為局部瘙癢，引發舌部舔舐、咬嚼、用手搔抓，部分患者甚至用銳器戳刺或刺激性液體含漱以緩解瘙癢。上述行為不僅可以直接導致組織脫落和損傷，還可能導致炎癥加劇，促進神經纖維活化并增加瘙癢強度，導致瘙癢—搔抓惡性循環，進一步誘發睡眠紊亂及不良的情緒反應。

口腔黏膜瘙癢癥的發病率不明，國內外僅有因過敏導致口腔黏膜瘙癢的流行病學資料，缺乏單獨的口腔黏膜瘙癢癥的流行病學數據和診療規范。Bedolla?Barajas等[1]對267 名6～14 歲的兒童進行了調查，其中8.9%的患兒曾出現過口腔黏膜的過敏癥狀，表現為口腔黏膜的瘙癢、麻木、水腫。Osawa等[2]在對6 824 名10 歲及以上的患者進行門診的問卷調查中發現，10.8%的患者曾經在進食果蔬后出現了口腔黏膜的過敏癥狀。

在日常診療過程中，以口腔黏膜瘙癢為主訴就醫的患者并不少見。2017 年，以口腔黏膜瘙癢為主訴就診于四川大學華西口腔醫院黏膜病科的患者約250例。

2 發病機制

正常的皮膚和黏膜內廣泛地分布著多種細胞、游離神經末梢及特殊的感受器，以感知體內外的各種刺激，產生相應的感覺和神經反射。在受到刺激時，表皮內的細胞活化，釋放多種介質（包括炎性介質和神經介質等），作用于神經元相應受體，通過不同的信號傳導通路，經過脊髓，到達丘腦，最終到達大腦皮層導致瘙癢[3]。皮膚和黏膜中與瘙癢相關的細胞主要有肥大細胞、角質形成細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞。

2.1 肥大細胞

肥大細胞與中樞和周圍神經系統中的神經纖維之間存在雙向通訊，可引發炎癥、瘙癢和疼痛[4]。與瘙癢相關的細胞及分子機制主要有3 種：1）抗原與免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗體結合，導致肥大細胞活化和脫顆粒（顆粒內含有大量的組胺），組胺通過組胺受體1 和組胺受體4，進一步激活離子通道瞬時感受器電位離子通道香草素受體1（transient receptor potential vanil?loid 1，TRPV1）和TRPV4，引發瘙癢；2）肥大細胞釋放的神經遞質血清素（serotonin，又名5?羥色胺，5?hydroxytryptamine，5?HT），通過血清素受體7和血清素受體2受體，進一步激活瞬時感受器電位錨蛋白1（transient receptor potential anky?rin 1，TRPA1）、TRPV1和TRPV4，導致瘙癢的發生；3）除組胺和5?HT 外，肥大細胞還釋放多種蛋白酶，包括類胰蛋白酶、乳糜蛋白酶和組織蛋白酶，通過神經元受體蛋白酶活化受體2和與Mas相關的G 蛋白偶聯受體，激活離子通道TRPA1 和TRPV1誘導瘙癢行為的發生[3,5]。

2.2 嗜酸性粒細胞

嗜酸性粒細胞能釋放神經生長因子（nerve growth factor，NGF）和白細胞介素31（interleu?kin 31，IL?31）。NGF能敏化瘙癢的感神經元；IL?31 可通過激活內皮素?1 的反應神經元，增加腦利鈉肽的釋放，誘導神經分支和神經的生長，引發瘙癢[6]。此外，嗜酸性粒細胞還可以和肥大細胞相互作用，兩者可協同增強瘙癢的感覺[7]。

2.3 角質形成細胞

角質形成細胞可分泌胸腺基質淋巴細胞生成素（thymostromal lymphocytin，TSLP），介導Th2細胞的免疫反應，TSLP 可結合TSLP 受體，通過TRPA1離子通道直接激活神經元，觸發瘙癢[5]。

2.4 T淋巴細胞

T 淋巴細胞可產生多種細胞因子，如IL?4、IL?13、IL?33，通過TRPA1、TRPV1 離子通道引發瘙癢。此外，IL?4 可促進B 細胞類別轉換，產生IgE 抗體，引發IgE 依賴性過敏反應；IL?31 屬于細胞因子IL?6 家族，主要由TH2 型T 細胞產生，其受體由IL?31 受體α 和制瘤素M 受體2 個亞基組成，這2 個亞基可表達于癢感神經元中；IL?33 是IL?1 細胞因子家族的成員，可驅動多個免疫細胞產生TH2細胞因子，誘導變應性接觸性皮炎[5]。

3 病因

口腔黏膜瘙癢癥的病因復雜，多與口內局部組織激惹狀態和全身系統性疾病相關。

3.1 局部刺激

局部刺激包括局部物理刺激和局部炎癥刺激。

口腔內的局部物理刺激如牙石、尖銳牙尖，不良的咬唇、咬頰、咬舌習慣等可導致相應的口內局部組織損傷，刺激相應的細胞活化，釋放瘙癢介質，作用于癢覺神經元的相應受體，通過不同的信號傳導通路，傳遞給相應的效應器，促使癢神經敏化，導致局部組織出現癢覺過敏、癢覺異常及自發性瘙癢為特征的瘙癢。王炫等[8]在對60例自傷性潰瘍的患兒進行心理因素和潰瘍之間的關系分析中發現，36 例患兒存在咬頰習慣，24 例患兒存在咬唇習慣，臨床表現除潰瘍外，還伴發口內黏膜的瘙癢不適，在戒除不良習慣1～2 周后，瘙癢不適癥狀得到緩解。

局部炎癥刺激包括口腔內及毗鄰組織的局部疾病，由于局部炎癥細胞浸潤，固有層肥大細胞數目增加，組胺、5?HT 和類胰蛋白酶含量增加，造成病損及其周圍組織瘙癢。口腔黏膜病如口腔黏膜良性淋巴組織增生病，其典型特征即為局部黏膜的劇烈瘙癢，以唇部多見，也可發生于頰黏膜[9]。毗鄰組織的炎癥，如過敏性鼻炎患者，除鼻部癥狀外，耳部及上腭瘙癢也是其常見的臨床癥狀[10]。

3.2 口腔過敏

在食用某些水果、蔬菜、香料和堅果后，口腔黏膜可立即出現過敏的癥狀，表現為口腔黏膜的瘙癢，尤其是舌部的瘙癢[11]，典型體征與食物抗原接觸和IgE誘導的介質釋放有關。除口腔瘙癢外，也可累及口腔以外區域。在進食大量食物后，可出現腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應，嚴重者可出現如蕁麻疹、鼻炎、結膜炎、哮喘發作，甚至可能出現過敏性休克。此外，嬰兒可表現為口水多，伴“口水疹”，也可表現為拒吃新鮮水果和蔬菜[12]。

Fischer[13]在1 項過敏原接觸試驗中，對980 名工作人員進行了為期7個月的觀察，其中171名工作人員出現了腭部的瘙癢癥狀。Muluk等[14]發現，花粉過敏患者中有47%～70%會發生口腔過敏綜合征，患者在接觸過敏性食物后口腔多處黏膜瘙癢、嘴唇腫脹和喉部血管性水腫，可伴聲音嘶啞。過敏性食物主要包括：未加工的新鮮蔬菜（芹菜、香菜、胡蘿卜、西紅柿等）、水果（杏、桃、蘋果、李子、香蕉、甜瓜、獼猴桃等）、堅果（杏仁、花生、榛子等）、香料（大料、茴香等）。

3.3 口腔干燥

隨著年齡增長，唾液腺的增齡性或病理性萎縮、不良的生活習慣（如張口呼吸、打鼾）等，可造成口腔的濕潤度降低，黏膜干燥，口腔可出現一些異常的感覺，如牙齦、雙頰、舌部、腭部黏膜的瘙癢不適感。

張子衿等[15]在對老年患者瘙癢癥相關的研究中發現，干燥癥是老年人瘙癢的主要原因之一。一些學者[16?17]認為，水通道蛋白3（aquaporin 3，AQP3）利于水和甘油在細胞膜間的運輸，以保持表皮含水量。而老年皮膚中AQP3 表達下降，導致皮膚黏膜干燥，AQP3對瘙癢的具體作用途徑尚未闡明。通過對302名60歲及以上老人檢查發現，慢性瘙癢患者中有69%病因是干燥癥。Shev?chenko等[18]認為，干燥狀態下，表皮水分流失增加，水合作用減少，表皮干燥，可進一步激活蛋白酶，從而引起瘙癢。

3.4 系統性疾病

全身皮膚黏膜瘙癢主要與皮膚病相關，如特應性皮炎、蕁麻疹等。但近年來研究發現，在沒有原發性皮膚病的情況下，瘙癢也可能伴隨各種系統性疾病，并且可作為某些系統性疾病的首發表現。

3.4.1 糖尿病 糖尿病患者常有口腔內的一些異常感覺，如灼燒、刺痛、麻木、疼痛、燙傷感和瘙癢[19]。血糖的升高引起血漿和組織液處于高滲透壓狀態，不僅可導致表皮細胞水分向組織液及血漿擴散，造成皮膚及黏膜干燥，局部神經末梢受到刺激，誘發瘙癢；還能導致細胞膜功能障礙，細胞代謝異常使得代謝產物在皮膚黏膜表層堆積，加重皮膚黏膜的干燥。除此之外，高血糖可通過刺激皮膚黏膜的神經末梢，引發局部感覺功能障礙，感覺C神經纖維異常放電而發生瘙癢[20]。

Bustan等[21]在對34 篇與糖尿病及糖尿病前皮膚狀態相關的系統評價中發現，多達50%的糖尿病患者出現局部或全身瘙癢，而且沒有可見的原發性皮膚病變，并且這可能是糖尿病的初始癥狀。Moore 等[22]對371 名1 型糖尿病患者和233 名非糖尿病對照患者進行了口腔異常感覺的問診，結果發現21 名糖尿病受試者（5.7%）和7 名對照受試者（3.0%）出現了口腔的異常感覺，包括灼燒、刺痛、麻木、發燙和瘙癢不適感。Lima等[23]發現，血清葡萄糖升高會損害多種細胞，包括內皮細胞、神經元、腎細胞、角質形成細胞、成纖維細胞；此外，糖尿病性神經病和血管病也可能影響皮膚的正常感覺，約1/3的糖尿病患者可表現出非原發性的皮膚病，伴明顯的瘙癢癥狀。

3.4.2 甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢） 甲狀腺的功能亢進而非功能減退的患者可出現皮膚及黏膜的瘙癢。其機制尚不清楚，但可能與細胞介導的免疫過程中，肥大細胞脫顆粒，組胺釋放相關，但與血清游離T4 或甲狀腺自身抗體水平無明顯相關性[19]。Carpenter 等[24]也報道了1 例出現全身皮膚黏膜瘙癢的甲亢患者，在接受甲亢治療后，全身瘙癢癥狀緩解。

3.4.3 貧血 貧血狀態下，體內多種酶功能改變，代謝紊亂，DNA 合成減少，可能會導致皮膚彈性纖維的合成減少、皮膚更新速率降低、皮膚變薄，這些均會導致瘙癢的發生[25]。

Fahmey等[26]對54例就診于貝尼?蘇伊夫大學醫院血液病學門診的β 地中海貧血重癥患者進行研究，發現有37%的患者伴有瘙癢。Brigant等[27]認為，雖然貧血引發瘙癢的發病機制目前尚未完全清楚，但可能與皮膚中的鐵有關，皮膚中沉積的鐵元素刺激了肥大細胞，導致組織胺的釋放，引發瘙癢癥狀。

3.5 維生素及微量元素缺乏

維生素和微量元素是維持口腔黏膜正常更新所必需的重要物質。與口腔密切相關的維生素包括復合維生素B（2、3、5、6、7、9、12）和維生素A、C、D 和E；微量元素包括鈣、氟、鐵和鋅。

維生素A 缺乏時，可引起口腔黏膜的鱗狀化生，繼發性引起唾液腺的角化，阻塞唾液的流出通道，影響口腔的濕潤度，出現口干的主觀感覺。B 族維生素（如葉酸、維生素B12）和鐵缺乏時，口腔可表現為舌炎、舌乳頭萎縮、黏膜發紅、瘙癢及灼熱等癥狀。鋅缺乏時絲狀乳頭變得扁平，可出現口干、口腔灼熱等不適感[28]。

3.6 心理因素

瘙癢與患者的心理狀態密切相關，壓力和焦慮不僅會引發不良的口腔習慣（如咬唇、頰、舌）和抓撓口腔行為，還可加劇瘙癢，而搔抓又增加了心理壓力，導致惡性循環，從而影響患者的生活質量。

癢—焦慮循環的機制現仍處于探索階段，對壓力的生理反應在很大程度上受自主神經系統和下丘腦—垂體—腎上腺軸的控制，瘙癢可能也會引起這些系統的相似變化[29]。Lee等[30]發現，壓力可以通過幾種機制增強患者對瘙癢的感知：促使血液動力學相關的變化，增加血流量，改變體溫并誘發出汗，但也可以促進組胺，血管活性神經肽和炎癥介質的外周釋放。Zhao等[31]進行了1項關于心理壓力和瘙癢之間的動物搔抓模型，結果發現心理壓力可加劇小鼠的搔抓行為，并且檢測到了小鼠皮膚內肥大細胞數量增加和糖皮質激素反應的延遲。

4 診斷及治療

口腔黏膜瘙癢癥的診斷主要基于病史和臨床癥狀。其治療原則在于去除病因、對癥治療、減輕癥狀。目前，國內外針對口腔黏膜局限性瘙癢的研究和報道較為局限，已有的少量報道均參考皮膚瘙癢指南進行治療，具體如下。

4.1 一般治療

若瘙癢癥狀輕微，且多發生于休息狀態下，可通過與患者進行有效溝通，緩解患者對疾病的恐懼，轉移注意力，從而達到緩解病情的目的。日常生活中應避免黏膜干燥，多飲水，減少進食辛辣食物，減少暴曬，加強保濕潤滑劑的使用；避免皮膚升溫，注意避暑；避免接觸過敏原。積極去除口內刺激因素，治療口內與瘙癢有關的原發疾病及全身其他系統性疾病。

4.2 藥物治療

局部使用藥物，包括局部麻醉藥物（如2.5%～5%利多卡因）、皮質類固醇藥物（如倍他米松），在緩解局部瘙癢的癥狀中較為有效，同時還可以降低全身性的不良反應。如果局部使用藥物效果欠佳，可考慮使用全身口服藥物治療。常用藥物包括抗組胺類藥物（如西替利嗪）、介質受體拮抗劑（如納洛酮）、選擇性5?HT 再攝取抑制劑（如帕羅西汀）、鈣離子通道調節劑（如普瑞巴林）及抗驚厥類藥物（如加巴噴丁）等，這些藥物可通過作用于皮膚或中樞途徑以達到止癢的目的。

目前關于皮膚瘙癢的指南中均未提及上述藥物選擇的優先性，臨床醫師應結合患者的病情和藥物可能的不良反應綜合考慮。若考慮使用神經精神類藥物，應在神經內科和精神科醫師的指導下進行。

4.3 物理治療

若去除刺激因素后，瘙癢癥仍未得到充分的緩解，或者由于病因不明而無法進行藥物治療的情況下，可嘗試光治療。光療法可用于治療慢性瘙癢癥，常見的方式包括紫外線A（ultraviolet A，UVA）、帶有補骨脂素的UVA （psoralen and ultraviolet A，PUVA）、寬帶紫外線B（broad?band ultraviolet B，BB?UVB） 和窄帶紫外線B （nar?row?band ultraviolet B，NBUVB）。

光療法可通過降低表皮神經纖維密度、信號蛋白3A 水平、減少NGF，部分緩解瘙癢的癥狀，且不會引起全身免疫功能損害等全身性不良反應。光療法可應用于幾乎任何年齡段的患者（包括孕期），照射前應預防性使用防曬霜，照射中應使用護目鏡以降低發生紫外線性角膜炎和白內障的風險，同時應注意性器官的防護；照射后避免陽光暴曬，且在光療期間禁忌使用光敏藥物（例如喹諾酮、四環素、非甾體抗炎藥、噻嗪類、貝特類藥物）。需注意的是，光治療的止癢效果有限，長期使用可能導致皮膚衰老速度加快和皮膚癌風險升高，使用時應注意防護和療程的控制。

4.4 心理治療

心理因素會引發和加劇瘙癢，增加患抑郁癥和焦慮癥的風險，對于因心理因素造成的瘙癢，可通過減輕壓力、減少焦慮或采用認知行為療法等方法加以緩解。此外，通過重復經顱磁刺激或經顱直流電刺激進行無創腦刺激，可在某種程度上阻斷瘙癢—焦慮周期，緩解瘙癢[29]。

5 小結

綜上所述，口腔黏膜瘙癢癥的病因多種多樣，且暫無相關的診療規范，根據目前與皮膚和黏膜瘙癢的相關研究，筆者將口腔黏膜瘙癢癥的治療總結如下（圖1），以供讀者參考。在接診到以口腔黏膜瘙癢為主訴的患者時，可通過詳細的病史詢問、口腔檢查、實驗室檢查和心理評估，必要時轉診到其他相關科室，排查可能的誘發因素，以制定合理的治療方案。

圖 1 口腔黏膜瘙癢癥的治療Fig 1 The treatment of pruritus of the oral mucosa

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。