TGF-β/Smad信號通路在糖尿病性心肌病中的致纖維化作用

鄭小格，任延明

(青海大學，西寧 810001)

1 糖尿病性心肌病的病理改變

糖尿病性心肌病(DCM)是指糖尿病患者在無其他心臟病變的因素下存在結構和臨床功能障礙的心肌病[1]，病理表現為心肌細胞肥大變厚、心肌膠原沉積纖維化、心肌肌壁變硬。心肌異常重構首先影響心室舒張功能，而后引起心室收縮乏力和心力衰竭。DCM發病早期以心臟細微結構異常為特征，包括心肌細胞肥厚、心肌異常纖維化和心肌細胞分子信號表達異常，臨床無癥狀或癥狀不明顯，晚期出現心力衰竭[1]。DCM發病后期，因心室功能衰竭、收縮無力、心臟泵出的血液供應不足，導致全身組織器官供血下降、組織器官代謝障礙[2]。心肌成纖維細胞不僅可以分泌ECM分子，其中以I型膠原(ColⅠ)和Ⅲ型膠原(ColⅢ)為主，還可以分泌生長因子和細胞因子等[3]。DCM初期，即有心肌細胞糖代謝紊亂，如高血糖和胰島素抵抗，但無心肌功能收縮和實質性結構改變，后期，心肌細胞分子水平的許多異常信號表達增加了心臟纖維化，導致心臟結構的病理重構。高糖、全身性組織細胞的胰島素抵抗和心臟胰島素代謝信號受損是糖尿病的異常表現，這些都與糖尿病性心肌病的發病有關[1]。

2 TGF-β簡介

轉化生長因子-β(TGF-β)屬于生長和分化因子家族的一種，在哺乳動物中有33個基因編碼，由同源和異源二聚體組成[4-5]。在TGF-β蛋白家族中，TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3是目前臨床中研究最多的三種TGF-β亞型。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3這三種亞型均通過相同的受體和Smad2/3途徑發揮其生理作用[6]。TGF-β目前被認為是最主要的促纖維化因子，但它的活性與表達受多種細胞因子調控。

3 TGF-β/Smad蛋白信號通路與心肌纖維化

3.1 TGF-β與心肌纖維化

心臟纖維化是DCM心功能衰竭的首要原因，膠原在心肌間的交聯沉積，破壞正常心肌細胞功能，最終導致心力衰竭和心臟性猝死。TGF-β在心肌纖維化中被其他信號因子上調和激活，從而改變了正常成纖維細胞的表型和功能，增加基質合成的同時使心肌成纖維細胞轉化，進一步增加纖維化[3-4,6]。高糖狀態可促進TGF-β基因的轉錄和表達，導致TGF-β水平升高和一系列下游信號的轉導，活化的TGF-β通過smad依賴和獨立途徑導致心肌纖維化[7]。外源性瘦素可以誘導機體間皮細胞釋放TGF-β，葡萄糖通過上調瘦素受體的表達，促進瘦素合成TGF-β[8]。白細胞介素6(IL-6)基因被敲除可減輕糖尿病小鼠心臟TGF-β的上調，說明IL-6可以通過調節TGF-β系統來增加心肌纖維化，IL-6是影響TGF-β系統的因子之一。通過高糖或IL-6處理的心臟可增加心肌成纖維細胞的形成，促進TGF-β的活化[9]。NOX2可通過參與PI3K/AKT和PKC/Rho信號通路，轉化生長因子-β依賴的方式，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成[10]。

3.2 Smad蛋白信號通路與心肌纖維化

Smad蛋白家族是TGF-β信號發揮致纖維化作用的主要細胞內效應因子。Smad3和Smad4蛋白是TGF-β信號發揮促纖維化作用的主要因子，形成TGF-β/Smad信號通路而起作用。Smad7同Smad2作為保護性因素，Smad7通過負向調節Smad3誘導的纖維化而抑制Smad3的作用。Smad2和Smad3蛋白分子在形態結構上相似，但功能卻相反，它們之間相互抑制，共同介導TGF-β信號的表達和功能[11]，提示Smad7可能是一種潛在的治療心肌纖維化的有效藥物。

4 中藥對TGF-β/Smad信號通路的影響

銀杏葉提取物(EGB)能影響TGF-β/Smad信號通路的傳導，通過下調TGF-β的表達，減輕TGF-β通過Smad途徑致纖維化的作用，臨床可望用來對抗糖尿病性心肌纖維化[12]。抗纖益心方是抑制糖尿病性心肌病纖維化的方劑，包括黨參、白術、川芎、赤芍、茯苓、黃芪、丹參、澤蘭、紅花、益母草等中藥，多味中藥按君臣佐使配伍共同起到抗心肌纖維化、抗心肌細胞炎癥的作用。研究表明，抗纖益心方的抗心肌纖維化作用主要通過影響TGF-β/Smad信號通路實現，該方能抑制TGF-β/Smad信號通路的表達與激活以及TGF-β導致的纖維化[13]。化橘紅用于治療心肌纖維化，通過調節TGF-β/Smad信號通路，抑制其下游級聯反應，阻斷心肌纖維化的進一步發展，減輕心肌纖維化對心肌的損傷，緩解患者的臨床癥狀并阻止疾病惡化[14]。紅芪多糖由多種單糖組成，可配合胰島素用于DCM患者。紅芪多糖能抑制 TGF-β1 信號分子的過表達，減低 CollagenI 在心臟的過量蓄積，改善心臟纖維化、心臟僵硬的發展，阻止 DCM心肌進一步纖維化發展[15]。復方丹參滴丸發揮抗纖維化作用可能是通過降低血脂來上調miR-200b分子信號的表達，并下調VEGF、TGF-β1、CollagenⅠ分子信號的表達，抑制其介導的一系列致心肌纖維化作用，保護糖尿病性心肌病患者的心臟[16]。四逆湯能改善由異丙腎上腺素導致的心肌纖維化，其藥理作用亦是通過下調TGF-β/Smad信號通路的傳導，并上調抗纖維化分子Smad7的表達，兩方面抗心肌纖維化，保護糖尿病性心肌病患者的心臟[17]。調和營衛最常用的桂枝湯也可以很好地改善心肌纖維化，其藥理作用是通過抑制TGF-β/Smads信號通路來減輕纖維化和炎癥反應，用桂枝湯抗心肌纖維化，桂枝、芍藥的比例為 1∶1 時，對抗心肌纖維化、減輕炎癥反應的效果最好[18]。

5 展望

DCM是一種糖尿病慢性并發癥，不受冠狀動脈粥樣硬化和高血壓等心臟危險因素的影響。隨著糖尿病患者的劇增，DCM患者的數量也越來越多。DCM相關的心臟纖維化可引起心力衰竭和增加心律失常事件的發生，對糖尿病患者造成嚴重的生命威脅。Smad2和Smad7可以抑制心肌纖維化，其中Smad7是TGF-β信號通路的有效抑制劑，提示Smad7可成為一種潛在的治療心肌纖維化的有效藥物。Smad3與Smad4均能促進心肌纖維化，敲除Smad4基因影響Smad3介導TGF-β的纖維化作用，因TGF-β/Smad3信號通路發揮纖維化受到多種因子的相互調節[19]，提示研究TGF-β/Smad3信號通路的抑制因子及藥物，未來更適用于糖尿病引起的心肌纖維化患者。