數據挖掘技術在藥品不良反應監測中的應用進展

徐艷

摘要：十一世紀之初，我國曾出現幾起藥害事件，如2006年的齊二藥亮菌甲素事件、安徽華源生物欣弗事件，2007年上海華聯甲氨蝶呤事件，藥害事件成因大多與藥品質量相關，給公眾健康和生命安全帶來了威脅。這些引發關注的藥害事件，都呈現了聚集性的風險特點，需要藥品上市許可持有人（MAH）進行緊急處置。隨著我國藥品監管的發展，監測聚集性風險的技術手段和處置能力得到提升，其中難以預測且突發的“黑天鵝”事件越來越少。但仍需面對可預測可防范的“灰犀牛”事件帶來的挑戰，MAH需要在第一時間預警和處置事件，最大限度控制風險，最大限度保護公眾用藥安全。

關鍵詞：數據挖掘;藥品不良反應監測;自發呈報系統;主動監測

引言

學術文獻是高質量藥品不良反應信息的來源之一，藥品上市許可持有人（簡稱“持有人”）應當定期對學術文獻進行檢索，主動收集學術文獻中涉及的藥品不良反應信息，對需要按照個例藥品不良反應報告的文獻及時報告，這既是持有人應履行的基本法律責任，也是持有人開展藥品安全性風險識別和評估的重要工作基礎。本文匯總了我國藥品監管部門2018年來相繼發布的《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》、《個例藥品不良反應收集和報告指導原則》、《藥物警戒質量管理規范》，以及國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）《E2D：上市后安全數據管理-快速報告的定義和標準》中對來自學術文獻的上市后藥品不良反應信息收集與報告的相關要求，對照筆者在日常工作中積累的該類個例報告的常見問題，提出具體建議，以期為持有人規范提交來源于學術文獻的個例藥品不良反應報告（簡稱“個例報告”）提供參考。

1ADR監測的概述

自1960年前后沙利度胺事件后，各國相繼出現許多影響惡劣的事件，國外從設立監測報告制度、建立專門監測系統到藥物警戒理念的應用，表明了ADR監測正在逐步走向成熟。我國于1980年前后開始進行ADR監測的工作，在京、滬、粵等地開始實施ADR報告制度的試點。自1999—2019年，我國ADR監測網絡共累計收到1519萬份的ADR的報告，在2019年收到150余萬份報告，其中新的和嚴重的ADR報告數近48萬份，占同期的31.5%。面對這些情況，其解決的辦法主要是應用自發呈報系統來發現ADR信號。盡管該系統多有不足，但其監測領域廣、使用經濟，是目前公認的主流的ADR信號挖掘手段。近年來，各國發現ADR信號的方式已經由被動監測逐漸發展為主動監測，并設計開發了一系列的主動監測系統，給藥物安全提供了新的監測思路。各國研究者現已經將研究的焦點對準在ADR監測上，為了改善傳統報告方式的缺陷，研究者們將DM技術用在ADR監測中，期望指導人們更安全和有效地應用藥物。

2 DM技術在ADR監測中的應用現狀

2.1 ADR質量評估

ADR報告質量評分：根據《藥品不良反應病例報告質量評估評分標準》（北京細則）制訂我院ADR報告評分表、評分標準，對報告的真實性、規范性、完整性、加分項等各項目進行評分，上報的ADR經我院ADR監測管理員審核評估均為真實報告。質量評分準確性：質量評分雖有評分標準，但難以量化，評價的準確與否需要專業判斷，缺乏統一的技術標準。評分為人工打分，由于長期進行，勢必造成偏頗，需研究設計通過計算機輔助的評分方法，以便更精準地對報告進行評分和日常質量評價。通過對各指標的評分，可全面了解ADR報告質量，發現上報過程中存在的問題，從而有針對性地對報告進行干預，從根源上提高報告質量。由上述評分可見，2017年至2019年ADR報告質量評分無明顯變化。

2.2疾病信息與不良反應

“疾病信息”應填寫患者完整的現病史以及懷疑對此次不良反應發生有影響的既往病史，不應包含此次不良反應。但對于類似于“XX致XX的藥學監護”、“XX致XX1例診療分析”的文獻，文獻中通常以患者因某種癥狀或疾病就診為開頭，經分析懷疑與患者使用的某個藥品有關，在這種情況下，該不良反應雖然是患者就診的原因，但不應在“疾病信息”處填寫，“疾病信息”處應填寫患者使用該懷疑藥品時的現病史。但也有特殊情況，如患者用藥前已有某癥狀或疾病，用藥后該癥狀或疾病出現加重，此時，報告的疾病信息為該癥狀或疾病，不良反應為該癥狀或疾病加重。如患者使用懷疑藥品前已有肝功能異常，用藥后出現肝功能異常加重，該份報告的疾病信息為“肝功能異常”，不良反應為“肝功能異常加重”。常見問題為將不良反應填寫在“疾病信息”中。

2.3影響因素分析

分析性別、年齡、文化程度等因素對ADR信息收集的影響，在期望頻數滿足χ2檢驗要求時采用χ2檢驗，不滿足則采用Fisher精確概率檢驗等檢驗方式，單因素分析后將上述因素全部納入Logistic回歸模型進行多因素分析，其中，因變量為醫藥代表是否收集ADR信息，自變量為性別、年齡、文化程度、工作年限、專業類型，單位性質、ADR信息了解情況、ADR/ADE關注情況和國家藥品不良反應監測中心年度報告閱讀情況。結果見表5。單因素分析結果顯示，文化程度、專業、負責藥品類型、ADR信息了解情況、ADR/ADE關注情況和國家藥品不良反應監測中心年度報告閱讀情況等變量分析結果差異有統計學意義。

3小結與思考

該技術融合了多學科理論，并順應知識智能化的發展趨勢，對于其在ADR的監測的應用筆者認為：①隨著可視化技術的廣泛應用，研究者將多維度，多層次的結果呈現在用戶面前，將有助于DM結果的表達，今后應繼續探討更容易被用戶理解的表達方式。②完善DM技術術語集，鼓勵各國學者對其進行更深入的研究，尤其注意其在本土化的應用和開展，尤其在中藥方面。加快推進醫療機構、藥品企業等ADR監測主體與國際接軌，取國外之長，完善大數據平臺建設，促進該技術在我國的運用和創新。③該技術專業性較強，實施的主體人員———醫生、護士、藥師等對于具體方法的選擇和應用一般不具備較強的水平，需要多學科及團隊合作，加強交叉學科人才培養，如培養高級信息護理方面的專家以及培養具有高級計算機水平的臨床藥師等，提升其信息能力和DM能力，以促進其在ADR監測中更充分的運用，為實現精準醫藥奠定堅實的基礎。④要培養大數據思維，利用DM發展更為完善的用藥安全監測體系，轉變模式，迎難而上，從在總體和抽樣之間更注重總體、追求效率而非絕對精確、更關注相關而非因果等方面入手，剖析大數據給醫療、護理及藥學帶來的影響，挖掘數據背后的價值規律，促進用藥安全的協調發展，為公眾健康謀福。

結束語

本研究中由于所選資料有限，自身理論知識、研究視野有限，還存在一定的不足，ADR風險信號仍需進一步分析和挖掘，但希望通過本研究為臨床工作提供預警和借鑒，從而保障安全合理用藥，更好地為臨床醫務人員和患者服務。

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