運用數據挖掘方法分析陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥用藥規律

胡金輝，劉德果，陳其華*，楊滿英

(1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院 乳腺科，湖南 長沙 410008；2.湖南中醫藥大學 研究生院，湖南 長沙 410208)

據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)公布的流行病學最新數據顯示[1]，全球范圍內超過13.2%的育齡期配偶不孕不育，而男方因素超過51.3%，其中以少弱精癥為最主要病因[2]。少弱精癥可分為少精子癥以及弱精子癥，根據WHO最新的第五版診治標準[3]，少精子癥為1 mL精液中正常精子數量少于15×106個，或1次射精精子數量低于39×106個；弱精子癥為A類精子小于25%或A+B類精子少于50%，在實際臨床中，少精子癥及弱精子癥往往伴隨發生，故合稱為少弱精癥[4]。少弱精癥日益成為影響人類正常生殖繁衍以及社會穩定和諧的一大因素[5]。該病應屬中醫學“精冷”“精薄”“精少”等疾病范疇，病位在腎所主之精竅[6]，而脾腎不足為其最主要證型。近年來，中醫藥在少弱精癥診療方面積累了諸多經驗，特別是在改善西藥治療造成的臨床不良反應方面療效顯著，使眾多家庭收獲新生的喜悅[7]。

陳其華教授為全國名中醫、湖南中醫藥大學第一附屬醫院主任醫師、二級教授、博士生導師、中醫外科學科帶頭人、湖南省中醫男科臨床醫學研究中心主任，從事男性疾病的中西醫結合診療及基礎研究近40年，是我國知名的男性疾病專家，年平均診治門診及住院患者逾數千人，對中醫藥論治少弱精癥具有較豐富的經驗。陳其華教授認為本病病因病機多為脾腎不足，濕熱痰瘀阻滯，因此補腎健脾法為治療之關鍵。本研究借助中醫傳承輔助平臺V2.5[8]，采用數據挖掘法探討陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥的用藥規律，并分析少弱精癥的發生機制，以期為臨床治療脾腎不足型少弱精癥提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2018年10月-2019年10月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院國醫堂陳其華教授專家門診就診的符合要求的脾腎不足型少弱精癥患者的病歷處方。

1.2 診斷標準

西醫診斷依據《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[9]《中國男科疾病診斷治療指南》[10]中少弱精癥的診斷標準制定：14天內的精液常規檢查兩次及以上結果均表明精子濃度少于正常值或前向運動精子少于正常標準，即理化檢查可見1 mL精液中正常精子數量少于15×106個，或1次射精精子數量低于39×106個；a類精子小于25%或a+b類精子少于50%，同時難以確定具體病因，排除其他疾病患者。

中醫診斷依據《中醫臨床診治男科專病》(第3版)[11]中的少弱精癥內容制定；中醫脾腎不足型的證候診斷標準依據衛生部制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》相關標準制定[12]：多存在不育病史，精液常規檢查提示少弱精癥。多伴有性欲下降，陽痿早泄；或腰酸腿軟，形寒肢冷、疲憊乏力臨床表現；舌質淡，苔薄白，脈沉細。

1.3 納入標準

符合少弱精癥診斷標準者；中醫辨證分型符合脾腎不足型者；一般線性資料、臨床癥狀、處方用藥等數據資料記錄完整者；經陳其華教授診治后精液質量改善或治療期間配偶成功受孕者；堅持完成治療，依從性較好者；年齡25～45周歲的男性己婚者。

1.4 排除標準

不符合診斷標準，且中醫證型并非肝腎不足者；第二性征異常者；染色體相關檢查異常者；以就診起算，近半年內應用激素或免疫抑制類藥物者；伴多器官功能不全，或既往精神類疾病者；依從性不佳者。

1.5 療效判定標準

有效：經治療后，每3個月復查精液常規均提示精子活率、濃度、前向運動精子較前改善或恢復正常，或治療期間配偶成功受孕；無效：經治療后，每3個月復查精液常規均提示精子活率、濃度、前向運動精子較前無明顯改善或下降。

1.6 病歷數據處理

處方錄入與建立數據庫首先為剔除錯誤、重復及雜糅數據，并對處方中的藥物名稱進行規范。因陳教授在臨床處方時會使用到藥物的故名、炮制名以及別名，為避免因名稱的差異導致結果誤差，因此在雙人核對進行排誤后，對陳其華教授治療少弱精癥的處方藥物名稱進行規范化處理，參考《中國藥典》(2010年版)[13]中的標準藥物名稱，以周禎祥主編的全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》第10版[14]作為補充，對陳其華教授治療少弱精癥的處方藥物名稱、功效、四氣五味、歸經等線性資料進行整理備用。

1.7 處方數據統計與分析

本研究采用“中醫傳承輔助系統(V2.50)”軟件進行數據分析。選取軟件中的“數據分析”板塊，并在其中的“方劑分析”板塊完成統計分析。采用頻數分析板塊對處方中的藥物頻數及其線性資料進行統計分析，將所得結果降序排列，以Excel表格形式導出結果；采用關聯規則分析模塊對處方用藥規律進行統計分析，設置支持度為60，置信度設置為0.9，根據藥對出現頻數進行降序排列，繼續進行規律分析；選取“新方分析”板塊，相關度設置為6、懲罰度設置為4，進行處方藥物聚類分析(主要為復雜系統熵聚類算法、改進的互信息法算法等)，提取新的藥物組合，同時進行網絡可視化展示。通過分析處方用藥規律探討本病的病因病機。

2 結果

2.1 常用藥物頻次及歸經

筆者對納入研究的121首處方進行藥物頻次統計，結果共涉及藥物98味，其中出現頻次最高的藥物為黃芪，頻數為241次。出現頻數>100的藥物共16味，出現頻數>50的藥物共40味，排前十位的藥物分別為黃芪、茯苓、甘草、白術、淫羊藿、熟地黃、菟絲子、肉蓯蓉、當歸、肉桂，頻數分別為102、98、96、91、85、83、78、71、66、61次。藥物氣味以甘、溫、平為主，藥物歸經以腎、脾、肝經為主。具體見表1、表2。

2.2 組方用藥規律分析

筆者基于上述處方藥物出現頻數的統計結果，于中醫傳承輔助系統的數據分析模塊對陳其華教授治療少弱精癥的處方用藥規律進行統計分析，設置支持度為50，置信度設置為0.9，根據藥對出現頻數進行降序排列，獲得21個常用藥物組合(具體見表3)及12個3～4味藥的核心藥對(具體見表4)。運用規則分析模塊，獲得57條關聯規則，置信度排前十位的用藥規則見表5。核心藥物的關聯網絡可視化展示見圖1。

表1 陳其華教授治療少弱精癥處方藥物出現頻數 (n≥50)

表2 陳其華教授治療少弱精癥處方藥物氣味及歸經情況 (n)

表3 陳其華教授治療少弱精癥處方中出現頻數高于50的藥對 (n)

表4 處方中出現頻數高于50的3～4味藥物核心組合 (n)

表5 處方藥物關聯規則分析(前十位)

圖1 核心藥物的關聯網絡

2.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析

筆者基于上述處方藥物的統計分析結果，將相關系數設置為8，懲罰系數設置為5，對處方中的藥物進行無監督熵層次聚類分析，共取得5對核心藥物組合，具體見表6；再更進一步進行層次聚類，獲得3個新處方，具體見表7，并將獲得的新處方進行網絡可視化展示，見圖2。

表6 聚類分析獲得的核心藥對

表7 陳其華教授治療少弱精癥的新處方分析

3 討論

現階段，隨著生活工作節奏、居民經濟水平以及飲食習慣的改變，加之環境污染因素，我國男性，尤其是育齡期男性的生殖機能受到嚴重損害[15]。多數導致功能性不育的因素眾多且紛繁復雜，往往多種因素并存，但少弱精癥為造成男性不育的最主要病因[3]。中醫學古籍中并無少弱精癥這一病名記載，基于其臨床表現及病因病機應屬中醫學“精冷”“精薄”“精少”等疾病范疇[6]。針對該病的病因病機，多數醫家均認為腎虛、腎陽虛衰為其根本原因。隋代醫家巢元方在《諸病源候論》虛勞無子候篇中論述：“丈夫無子者，其精清如水，冷如冰鐵，皆為無子之候。”清代醫家汪昂在其著述中曰：“無子皆由腎冷精衰。”清代著名醫家盧員外有云：“人有五不男：天、犍、漏、怯、變也。天者，陽痿不用，古云天閹是也；犍者，陽勢割去，寺人是也；漏者，精寒不固，常自遺泄也；怯者，舉而不強，見敵不興也；變者，體兼男女，俗名二形。”

圖2 基于無監督熵層次聚類的新處方網絡化展示(相關度8，懲罰系數5)

陳其華教授從事少弱精癥的中西醫結合診療及基礎研究近40年，具有深厚的用藥經驗，對少弱精癥的發生發展、病因病機等有較為獨到的見解[15]。陳其華教授認為：少弱精癥病在男性之精竅，與腎、脾、肝等臟密切相關，脾腎不足，陰陽失調為發病之因，情志飲食傷及臟腑為起病之源，痰瘀阻滯、精道不行為致病之標。陳其華教授在治療少弱精癥時倡導衷中參西、古為今用，在準確辨證的基礎上，強調從脾腎立論，從精道不通立法，重視整體及局部辨證，整體審察，四診合參，扶正祛邪與個性化辨治，用藥堅持量小力專，在補益先后天之本的基礎上兼治濕熱、痰濁、血瘀等病癥，注重日常調護，強調身心同治。現總結陳其華教授治療少弱精癥處方用藥的數據挖掘結果，并提煉出治療本病的核心用藥組合，分析脾腎不足型少弱精癥的病因病機。

在本研究中，陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥常用藥物排前十位的分別為黃芪、茯苓、甘草、白術、淫羊藿、熟地黃、菟絲子、肉蓯蓉、當歸、肉桂，其中黃芪的出現頻次高達102次。陳其華教授認為，脾腎不足貫穿于少弱精癥發生、發展的全過程，因此扶正是中醫藥治療少弱精癥的基礎。黃芪歸肺、脾、肝、腎等經，在《神農本草經》中為上品之藥。《藥性歌訣》中云黃芪為：“入藥，為強壯劑，可益正氣，壯脾胃。”與諸多補益脾腎之藥物共用可有效補益脾胃，壯實先后天之本。使用藥物以溫、平類藥物為主；五味上以甘辛咸味為主，此三味占比超過76%；多數藥物均歸屬脾腎肝經。上述數據分析結果提示，陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥主要以補益脾腎、調整陰陽為基本原則，強調滋養先后天之本，調理脾腎肝經，采用的藥物多為甘、溫、平類，輔之以固精收斂、活血祛瘀、溫寒通絡、化痰散結等治法，體現了脾腎不足型少弱精癥“脾腎失養、清陽不升、濕濁不化、痰瘀阻滯、九竅不通、精道不行”的病機特點。

本研究數據挖掘結果表明，陳其華教授多次使用的藥物組合排前五位的為黃芪-茯苓、黃芪-甘草、茯苓-甘草、黃芪-白術、茯苓-白術，多為補益之藥物，充分體現了陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥以益腎健脾的基本法則。同時陳其華教授堅持個性化辨治少弱精癥，如針對本病濕熱下注，表現為尿道炎癥或陰囊瘙癢潮濕等者，多應用清利濕熱之萆薢清熱利濕；若存在血瘀之證，或具有精索靜脈曲張等表現，則多應用當歸等藥物，以陳其華教授所運用的藥物組合來看，充分體現其補益顧護脾胃益氣個性化辨治的特點。

用藥規律分析和基于無監督熵層次聚類的新處方分析是在中藥頻次分析基礎上的進一步研究，體現了陳其華教授治療少弱精癥所用藥物之間的關聯性及相似性，基于此挖掘出治療少弱精癥的核心藥對及新處方。本研究共獲得57條關聯規則，置信度排前十位的分別為白術、甘草→茯苓、黃芪→甘草、茯苓、甘草→黃芪、肉桂→肉蓯蓉、西洋參、白術→茯苓、熟地黃→茯苓、菟絲子→杜仲、黃芪→當歸、熟地黃→澤瀉、白術→茯苓，充分驗證了陳其華教授治療少弱精癥的基本原則，同時陳教授多依據疾病階段、變證兼證、正氣虛實辨證選藥、隨證治之，效若桴鼓。

本研究無監督熵層次聚類分析的結果提示，共獲得5組治療脾腎不足型少弱精癥的核心藥物組合，其中以菟絲子為主的藥對共出現3組，充分顯示菟絲子補腎益精功效在治療少弱精癥中的作用。腎中藏先天生殖之精，內寓元陰元陽，為人類正常繁衍之源，菟絲子既可補陽，又可益陰，溫而不燥，補而不滯，使其成為治療少弱精癥的核心藥物。在此基礎上獲得3首新處方，分別為菟絲子-枸杞-萆薢-補骨脂，菟絲子-萆薢-牛膝-杜仲，菟絲子-當歸-杜仲-牛膝。上述新處方能夠給臨床治療脾腎不足型少弱精癥提供用藥借鑒，但其具體臨床效果仍需進一步研究及驗證。

綜上所述，陳其華教授治療脾腎不足型少弱精癥以辨證論治為基礎，往往以健脾-補腎-疏肝為基本治則，強調個性化辨治，輔之以固精收斂、活血祛瘀、溫寒通絡、化痰散結等治法，隨證治之，其辨證診療思路可為廣大臨床工作者治療脾腎不足型少弱精癥提供借鑒。本研究亦存在其不足之處，主要為納入研究的總樣本量較少，且僅研究了脾腎不足這一單一證型的用藥規律，宜在之后進一步對不同證型少弱精癥的用藥進一步挖掘分析。